Background
在现代制药工业中，提高难溶性药物的溶解性是一个长期而复杂的挑战。为了解决这一问题，科学家们一直在探索各种技术，其中环糊精包合技术因其独特的优势而备受关注。环糊精是一类由糖分子通过糖苷键连接而成的环状化合物，通过形成包合物来显著增加药物分子的溶解度和生物利用度。上期我们讲了【制剂研究进展】难溶性药物增溶技术应用（3）——脂质处方，本期我们将继续探讨难溶性药物增溶技术——环糊精（Cyclodextrin）包合物，简述环糊精包合物的作用、环糊精的种类及选择、已上市产品、环糊精毒性、制备方法、表征及包封率等，剖析环糊精包合物的优缺点，以此提供一个全面的视角来理解和应用这一关键技术。
环糊精包合物的作用
包合物是一种特殊的络合物，其中一种分子完全或部分被另一种分子的空腔结构包裹，如图1所示。在当前的制剂技术中，环糊精及其衍生物是常用的包合材料。这些材料能够提升药物的溶解度和生物利用度，增强药物的稳定性，防止挥发性成分的损失，掩盖不良气味和味道，以及降低药物的刺激性和毒副作用。
在化学结构上，包合物的稳定性主要依赖于主客体分子间的极性和分子间力的强弱，这些分子是通过范德华力结合。适合进行包合的药物一般满足以下条件：分子中的原子数大于5个；如果含稠环结构，则稠环数量应少于5个；分子量应在100到400之间；水溶解度低于10克/升；熔点低于250℃。在体内，包合物可以通过稀释后分解包合材料来释放药物，或者通过竞争空腔位置来实现药物的释放。
环糊精的种类及选择
环糊精是一种水溶性的非还原性白色结晶性粉末，由吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键结合而成的大环状分子。这种分子具有独特的中空圆台形立体结构，外壁亲水而内部疏水，形状略呈锥形的圆环（见图2）。环糊精及其衍生物具有外部亲水而内腔疏水性的特性，它们可以作为主体分子（host），选择性地包合客体分子（guest）。对于溶解度较低的药物，可以被包裹在环糊精的空腔中，这不仅提高了药物的溶解度，还可能增加其生物利用度。在制药行业中，环糊精通常由6到12个D-吡喃葡萄糖单元构成，其中常用的有α环糊精（6个葡萄糖单元）、β环糊精（7个葡萄糖单元）和γ环糊精（8个葡萄糖单元）。表1列出了这三种环糊精的相关特性。
图2. 环糊精立体结构图
我们可通过药物分子的大小，来选择合适的环糊精，若药物分子量相对于环糊精空腔太小，会导致包合稳定性差，药物易从空腔中脱落，若药物分子量相对于环糊精空腔太大，则不好嵌入环糊精空腔中。基于环糊精空腔尺寸，α环糊精通常与低分子量或具有脂肪侧链的化合物形成络合物；β环糊精适合与芳香或杂环分子形成络合物；γ环糊精可以容纳较大的分子，如大环和类固醇。环糊精空腔大小不同，会导致药物包合状态不同，图3是前列腺素在不同环糊精中的包合状态。三种环糊精的溶解度有差异，其中β环糊精的溶解度最小，但在制剂中最为常用。我们通过对β环糊精的修饰，可以提高其溶解度，如羟丙基-β-环糊精（HPβ环糊精）和磺丁基乙基-β-环糊精（SBEβ环糊精）。
图3. 前列腺素在不同环糊精中的包合状态
表2.已上市环糊精包合物产品
环糊精的毒性
α环糊精口服给药时具有良好的耐受性，无明显的不良反应。β环糊精口服时无毒，但由于其低水溶性和肾毒性不能进行非肠道给药。β环糊精口服给药时，大鼠0.7-0.8g/kg.d、狗2g/ kg.d给药，未发现毒性反应。亲水的β环糊精衍生物如HPβ环糊精和SBEβ环糊精低中剂量口服或注射给药时，是无毒性的。亲脂的环糊精衍生物如RMβ环糊精由于其口服吸收进入循环系统的程度大，显示有毒性，其口服利用被限制。
环糊精包合物制备方法
一些研究表明，在新药开发中约有40%的失败与溶解度和渗透性有关，全球200种最畅销的药物中，约75%存在溶解度问题。因此在新药开发中，提高药物溶解度是新药成功上市的关键点之一，使用环糊精包合技术是提高某些药物溶解度的方法之一。包合物的制备方法有共沉淀、研磨法、喷雾干燥和冷冻干燥等。其中冷冻干燥和喷雾干燥是最常用的两种方法。冷冻干燥通常用于注射剂的制备，需要用到冻干机。口服给药时，通常将环糊精-药物混合溶液喷雾干燥固化，可以使用喷雾干燥机进行固化，也可以通过流化床将溶液固化到相应载体中。需要注意的是，在做口服固体制剂时，环糊精比例不宜过大，否则会导致片重或装量过大而影响患者顺应性。
环糊精包合物的开发策略
环糊精制备包合物常用方法是喷雾干燥法和冷冻干燥法，其简单易操作，且效率高。下面以喷雾干燥和冷冻干燥法来阐述包合物的处方开发策略。药物开发成环糊精包合物，往往是由于药物在水中溶解度太低。开发的第一步是：筛选合适的溶剂溶解API，如果API有pH依赖性，也可以选择合适pH的水溶液同时溶解API和环糊精；第二步：筛选溶剂：水的比例，其溶解API和环糊精的能力符合要求；第三步：将API-环糊精溶液进行喷雾干燥或冷冻干燥，得到固体粉末；第四步：测定固体粉末在不同pH值缓冲溶液或生理介质中的溶解度，评估其溶解特性，确定环糊精种类和处方。
环糊精包合物表征
形成环糊精包合物是药物起效的关键，环糊精包合物表征技术包括：热分析技术，X射线衍射技术，光谱技术，电子扫描技术等。热分析技术包括：差示扫描量热法（DSC），热重分析（TGA），热台显微镜（HSM）。X射线衍射技术包括：单晶X射线衍射（SCXRD），粉末X射线衍射（PXRD）。光谱技术包括：傅里叶变换红外光谱（FT-IR），衰减全反射法（ATR）-傅里叶变换红外光谱（FT-IR），拉曼。上述检测方法最终目的都是提供证据证明物理混合物和假定的包合物之间存在差异。
所得到的包合物可能需要进行包合率的测试，这也是制剂产品质量控制的关键点。包合率（inclusion rate%）=（包合物含药率 X 包合物重量）/药物加入量 X 100%。根据上述公式可以发现，计算包和率需要知道包合物的含药率。通过测定包合物或游离API的含量，即可获得包合物含药率。
环糊精包和技术的总结与展望
环糊精包合技术是提高难溶性药物溶解度的一种关键方法。通过使用环糊精包合物，可以显著提高药物的表观溶解度和溶出速率，这使得环糊精及其衍生物成为药物开发管线中一个重要且持续增长的部分。尽管天然环糊精在市场上已有众多应用，但目前最常用的仍是其衍生物，如羟丙基-β-环糊精（HPβ环糊精）和黄丁基乙基-β-环糊精（SBEβ环糊精）。这些改性环糊精的毒性极低，不会被肠道吸收，具有更广泛的应用。
像许多新技术一样，环糊精包合技术也有其局限性。它的作用机制决定了只有那些在尺寸、几何形状以及固有溶解度上合适的分子才能有效地镶嵌于环糊精空腔中，从而提高其溶解度。尽管存在这些挑战，但环糊精包合作为一种增溶技术在药物应用中仍展现出了广阔的前景。随着更多环糊精产品进入市场，监管机构也在累积其在食品和药品中使用的经验，从而有望减轻对环糊精安全性的担忧。
药石科技环糊精包合物开发能力及案例
药石科技作为全球领先的CDMO服务平台，拥有环糊精包合物制备所需的各类设备，如冻干机，喷雾干燥机，流化床等，以及上述的检测设备。为客户解决难溶性小分子化合物溶解性差的难题，涵盖从实验室阶段到临床阶段的不同批量的生产，助力客户从PK样品制备至商业化生产。在环糊精包合物的开发中，从环糊精包合物的制备，到下游剂型的开发，具有多个成功案例，积累了丰富的产品交付经验。
以下案例为难溶性小分子药物，制备成无定形固体分散体和环糊精包合物与原型药物在犬中的PK对比
上述结果分析：环糊精包合物可将产品的生物利用度提高至API的10~11倍；无定形固体分散体处方可将产品的生物利用度提高至API的5~6倍。环糊精处方和无定形固体分散体处方，都能显著提高药物在犬中的PK。环糊精处方相对于无定形固体分散体处方提高的更多，可能是由于环糊精内腔疏水，外壁亲水的性质，药物在体内溶解速率更快，溶解程度更大，更容易被吸收。
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