【会议活动】CDE丨化学药创新研发与药学研究培训会-问答环节整理（下午场）

A2: 在回答自评估报告这部分如何撰写前，我先把这个前提解释下。

采用已经登记的原料药作为起始原料，选择的情况有两种。①如果登记状态已经是A（已批准在上市制剂中使用）的原料药作为起始原料，这是可以的。②如果登记状态是I（尚未通过与制剂共同审评审批的）的原料药，不建议这样做，根据ICH Q11的技术要求应该往前延伸。这是技术方面的。

然后，自评估报告撰写，选用的起始原料是有批准文号的原料药，但是这个批准文号可能批准得比较早，在某些方面需要按照最新的技术要求来提高。另外，虽然选择的起始原料是一个原料药，但是用于新的原料药生产，即使使用已有文号的原料药作为起始原料，也要对其质量是否适用于这个新的原料药进行评估。

另外，自评估报告的相关内容，不能因为状态是A就不再写了，而是应该评估描述这个原料药作为起始原料是否适用于这个新的原料药。

A5：关于注射剂的工艺要求，药审中心发的生产工艺信息表撰写指南就是以注射剂为例，举了一个工艺描述的示例。考虑到注射剂关键质量属性包括无菌和细菌内毒素，在这里也想强调一下这相关的关键参数一定要包括在内，主要注意包括内包材的清洗、灭菌、除热原。除菌过滤工艺的过滤器滤材的型号、孔径、过滤温度、压差、流速、密封完整性的一些密封性测试要求、合格标准都应该囊括在内。终端灭菌工艺的装载方式、灭菌温度、灭菌时间、目标F0值，这些必须在工艺里详细描述。

对注射剂包装密封性的验证，通过验证后确定一些检查的参数、合格的标准，这些很大程度保障了注射剂的关键质量属性。工艺参数应完整、详尽，要通过注射剂的工艺描述能完整呈现注射剂的生产。关于特殊注射剂整体要求跟普通注射剂是一致的，考虑到一些药品质量或体内行为受其处方工艺影响都很大，所以对工艺描述要尽可能地详细，加强过程控制。

A6: 第一个考虑维度：最近发布的《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》以及2015年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》里面提到有一些辅料可能影响吸收，这些需要关注。一般来说抑菌剂很少会影响吸收，但是申请人需要提供证据进行评价。

第二个考虑维度：一般原则是仿制药抑菌剂种类尽量跟参比制剂一致，用量尽量不要超过参比制剂。但确实一些参比制剂在日本或其他国家上市，对抑菌效力考察与ChP有一些细微差异，抑菌剂用量一样时，有可能不符合中国药典的要求。这时候也可以提供用量依据保证抑菌效力符合要求，但是抑菌剂用量的安全性也要符合要求。特别是口服溶液剂多用于低龄儿童，还需评价抑菌剂加入量对低龄儿童的影响。

第三个考虑维度：在保证抑菌效力的情况下，抑菌剂能少用则尽量少用。

A7：药审中心也发布了口感研究相关的指导原则。考虑儿童服药的顺应性，如特别苦的药，儿童不喝或喝了吐，因此需要考虑儿童用药的口感。但怎样设计一个合理、安全并且儿童接受的口感有一定的挑战性，所以药审中心制定了这个指导原则。目前通常做法是，包括进口品种还有国内现在的研究方法，建立指标评价口感。由于6岁以下儿童主观性和判断，参与实验不是太合适的情况下，可能采用成人去尝试评价口感也是一种途径。至于样本量多大，参考相关指导原则考虑。一种是物理方法，一种是品尝的方法，两种方法相结合考虑。具体处方设计可以关注其他指导原则、中检院的相关研究课题以及发布的文章，可以从这些方面进行评价。

A9：对于微生物限度的检查，大家可以关注下制剂微生物限度的控制是与剂型相关的，不同剂型微生物限度的控制要求是存在差异的，这些在中国药典四部制剂通则中有具体细节。如，栓剂、植入制剂这些中国药典制剂通则很明确的是需要制定微生物限度检查项的；对于片剂、颗粒剂等如果涉及动植物来源、生物样品情况也是需要进行微生物限度检查的。另外药典四部通则9202非无菌产品的微生物限度检查指导原则里面对于刚才所说内容也进行了明确的分析。

另外，除了常规的微生物限度以外，也需要关注一些特殊控制菌。对于口服溶液剂等剂型，通常还需关注洋葱伯克霍尔德菌的相关控制和要求。申请人应该结合自己的剂型，参照刚提到的这些药典以及相关质量标准来最终拟定微生物限度的控制。

对于原料药来说，有两个方面需要关注：一方面关注原料药本身的特点以及它生产工艺过程的控制，如果它是动植物来源的或是水活度非常高的，本身风险较高，通常需要控制微生物限度。另一方面关注与其关联的制剂情况，如果是注射剂，通常微生物限度是需要控制的。

微生物限度方法是需要进行充分研究和验证的，定入质量标准的微生物限度方法是需要进行复核检验的。在实际的注册研究过程中，基于数据和批次信息比较有限，我们是建议申请人将微生物限度定入质量标准里面的，后续可以结合更多批次的信息和数据，然后参照ICH Q6A调整微生物限度的控制策略。

A10: 老师1：我们有一个例子，一个日本的滴眼液，也是多剂量、没有增加抑菌剂的，后来美国上市批准的（处方）增加了抑菌剂，所以这个问题需要看情况。因为抗生素本身是有抑菌或者杀菌作用的，但是抗生素通常会有一个非广谱抗菌谱，抑菌剂通常是具有广谱的抑菌效果的，所以多剂量的滴眼液里添加抑菌剂本身是有道理的。但是现在的情况是参比制剂是没有加的，它会不会加一些工艺方面的控制，你有没有做进一步了解？比如生产环境、除菌过滤、包材是否有明确的要求规定，建议也去做一个调研。现在通常来说多剂量的滴眼液，大多数还是加抑菌剂的，不加抑菌剂的相对来说比较少，单剂量可能会有。这个事件你们已经意识到了，其实就是一般性的要求和参比制剂的处方出现了不一致的冲突，还是需要再对参比制剂做一个详细的调研。如果调研清楚了，我们可以针对这个品种做一个具体的沟通。

老师2：对于日本上市的参比制剂，日本药局方的抑菌效力实验跟中国药典的抑菌效力实验是有差异的。中国药典的抑菌效力实验要求是比日本药局方高的，所以说从产品的质量保证角度来讲，申请人还是要做更多的一些研究。日本多剂量的产品不加抑菌剂，可能的原因有工艺、包装包材等，因为有些包材可以防止外面的空气吸入，有防止微生物进入的功能。如果你们是普通的包材，那么将来在申报的时候需要做更多的研究，因为要保证治疗产品在使用过程中，从刚开始使用到最后，抑菌效果都要满足要求。

A12： ①这种特别细节的问题，我们通常也会参照药典来做，当然也要看具体的产品。②我们在制定质量标准的时候，首先参考的肯定是中国药典。然后，刚才说的处方中的辅料，因为我这边注射剂比较多，基本上你刚才说的辅料需要“适量”的表述，应该都是涉及到一些特别的、特殊的、需要控制用量的辅料。固体制剂的整体思路可能是相似的。

关于具体标准怎么书写，可以结合具体品种信息，申请人先起草，然后把依据、参考资料、研究数据写清楚，最后核定的时候会与申请人沟通。

A13：工艺信息表核对是有时限要求的。包括核对工艺信息表本身花费的时间，还包括企业反馈，细节的讨论，哪些内容纳入、哪些不纳入，双方观点经常不太一致，但时限是有要求的。

A16: 这其实就是起始物料指定的问题。起始物料指定有六大原则，最核心的是对杂质研究和控制是否充分。我们更希望前面这些合成工艺，是否做了相关杂质添加和清除研究来证明这些杂质通过后续反应是足以控制的。一般来说，更靠近原料药成品的，研究杂质的风险会越大。根据具体的研究工作来确定起始物料。我们在审评过程中，有一些原料药有比较公开的专利文献，专利文献里面合成路线你就取了某一个步骤，我们目前是会要求往前延的。