前言
卤代芳烃作为一类多用途的底物，可以通过卤素-金属交换和偶联反应实现进一步功能化。N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为应用最广泛的溴化试剂，可以把溴原子引入不同的芳香环。为了在生产规模上使用NBS实现亲电芳香族溴化反应，工艺化学家必须仔细评价工艺安全性，包括反应热和反应混合物在不同反应条件下的热分解。此外，NBS在除酰胺溶剂外的各种有机溶剂中溶解度有限，添加NBS时需考虑有机溶剂的闪点，以确保过程安全，这增加了工艺的操作难度。目前已发现多种化合物对芳香溴化反应有催化活性，但催化溴化反应不仅要考虑反应活性和选择性，还需考虑过程安全性。因此寻找一种能够利用NBS促进芳香族溴化反应的催化剂是迫切重要的。
催化反应
Scheme 1. Catalytic Activity of Triphenylphosphine
底物筛选
研究了几种苯衍生物之后，研究者发现带有酯和酰胺等吸电子基团的苯衍生物（5a-b）未发生亲电芳香溴化反应，同时苯甲酸也未得到溴化产物但检测到苯甲酸酐，而带有甲氧基的底物5d证实了PPh3的催化活性，但甲氧基和乙酯共存的底物5e中PPh3的催化活性消失。因此选择茴香醚作为进一步反应优化的底物。
条件优化
二氯甲烷（DCM）作为反应溶剂，优化反应条件以使底物5d完全反应（Table 1）。结果表明，NBS在反应过程中可能因分解等原因被消耗，减少PPh₃的用量可抑制NBS的这种消耗，当PPh3和NBS的当量分别为0.05和1.2当量时反应效果最佳。降低反应温度会使反应速率略微下降，但在-20°C时，反应明显缓慢，但可通过加热到10°C使反应完成，表明NBS在反应过程中没有分解。
Table 1. Reaction Optimization for Aromatic Bromination Using NBS with PPh3
催化剂筛选
在优化的反应条件下，评估了其他Lewis碱的催化活性（Table 2）。结果显示，三苯基膦氧化物并不会促进溴化反应的进行。其他大量的Lewis碱只有硫脲可以在120分钟内有效催化反应，其他的反应最终都有大量底物5d剩余。可能是由于NBS的芳香溴化催化活性对膦的空间和电子特性敏感，只有三（二甲基氨基）膦可以使反应完成。
Table 2. Catalyst Screening for Aromatic Bromination Using NBS
溶剂筛选
对于这种亲电性芳香族溴化物的工业应用，研究了该反应在各种有机溶剂中的兼容性（Table 3）。从工艺安全的角度出发，将反应温度设定在每种有机溶剂的闪点以下。在包括DCM、乙酸乙酯、DMF、乙腈、甲乙酮和四氢呋喃等多种有机溶剂中反应顺利完成，但在2-甲基四氢呋喃中，即使加热反应，仍有7%的底物5d剩余。
Table 3. Solvent Screening for Aromatic Bromination Using NBS with PPh3
反应热控制
安全性评价
随后作者使用反应量热计（RC1e）分析了精确的反应热（Table 4）。首先，分析了NBS与PPh3的反应热。当PPh3的当量为0.05时，反应在DMF和MeCN中的反应热分别为12.2和6.9 kJ/mol（entry 1和2）。如果将PPh3增加到1.2当量，则反应在DMF和MeCN中的反应热水平分别增加到221.1和150.9 kJ/mol，大致与PPh3的量成比例（entry 3和4）。而在PPh3的当量为0.05时，从反应热出发，DMF和MeCN的反应热水平分别为108.1和98.9 kJ/mol，根据加入NBS之前的反应质量计算出的绝热温升分别为80 °C和77 °C（entry 5和6）。因此对于这种溴化反应的工业实施，必须从质量控制和工艺安全的角度控制内部温度，并且必须抑制反应过程中任何内部温度的显著升高。在DSC检测中，反应在DMF和MeCN中没有检测到显著的分解热，这表明风险较低。因此，抑制内部温度的升高是保证溴化反应过程安全的关键。
Table 4. Reaction Heat for Aromatic Bromination Using NBS with PPh3
NBS添加流程
为了抑制反应过程中内部温度的升高，根据反应热数据，在DMF和MeCN中研究了NBS的添加流程（Figure 3）。在DMF中第一次添加NBS时，内部温度增加约5 °C，如图a所示。这一趋势表明，NBS第一次加入时的放热来源于Scheme 3所示的相应溴三苯基膦离子的形成。正如预期的那样，DMF中的升温被抑制到5 °C，并且在一个和四个部分中添加NBS之间的反应曲线是相当的。在MeCN中，NBS第二次和第三次加入后反应迅速进行，内部温度升高约10 °C。由于MeCN的闪点为10 °C，因此内部温度的升高应控制在5 °C以内，以保证工艺安全。因此，分12次添加NBS进行了试验。NBS第一次加入时的快速放热应该是由于相应的溴代三苯基膦离子的形成。在NBS的第二和第三加入中观察到了放热延迟，在第四加入后或更晚的时候才观察到快速放热。这个添加过程成功地抑制了内部温度的增加，使内部温度低于5 °C的增加（Figure 3c）。因此多批次加入NBS可以有效地控制反应的升温，以确保工艺的安全。
可能机理
而在机理的研究过程中（Scheme 3），研究者通过分析反应热发现，PPh3与NBS反应生成相应的溴化三苯基鏻离子，该离子与底物反应生成溴化产物，同时可能被溶剂中的水分解产生溴化氢和Ph3P=O，溴化氢或进一步生成的溴可能催化溴化反应。这是最合理的反应途径，但反应途径在目前阶段还没有进一步阐明。
Scheme 3. Proposed Reaction Pathway in Aromatic Bromination Using NBS with PPh3
总结
该文章研究了PPh3对NBS进行芳香溴化反应的催化活性。该反应的优化方法成功地应用于多种有机溶剂的溴化反应，使NBS的加入量低于各种有机溶剂的闪点。通过对反应热的详细分析，提出了添加NBS的安全流程，并结合工艺安全评价论证了工业实施溴化反应的可行性以及过程安全性评估的重要性。
参考文献
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