01
PROTAC药物制剂的挑战
目前在研发阶段的PROTAC药物制剂以片剂为主，占比接近70%，除了两款局部用药的透皮制剂外，剩余的为注射剂，这也和新药制剂研发的思路比较吻合，优先以简单口服制剂为主。由下图PROTAC的结构可以看出，一个识别E3泛素连接酶的部分和一个靶蛋白配体部分由连接子连接在一起，这种结构势必会导致化合物的分子量非常大。PROTAC的分子量通常大于500，甚至接近1000，这么大的分子量已经超出了成药五规则中分子量小于500的要求。
图1. PROTAC结构示意图
02
PROTAC药物制剂增溶策略
提高PROTAC药物的生物利用度和其他难溶性小分子的解决思路类似。首先是否能够通过减小粒径的方式如微粉化或纳米研磨提高溶出速率；脂溶性非常大的药物如logP＞6，可以尝试脂质制剂，包括油溶液形式的软胶囊或水包油（O/W）乳剂；对于熔点较高的难溶性化合物可以尝试做成固体分散体，进一步压片或填充胶囊；如果脂溶性不高或熔点较低的化合物，也可以通过表面活性增溶或采用环糊精包合。如果通过以上手段均无法达到预期的生物利用度，则可以尝试更为复杂的脂质体技术。难溶性化合物增溶和提高生物利用度的解决思路总结见下图。
图2. 难溶性化合物制剂增溶思路
图3. 基于化合物性质的技术选择图
虽然最早的脂质制剂（Lipid-based formulation）维生素D2软胶囊上市（1941年）的比固体分散体技术的制剂Cesamet®上市（1982年）早的多，但是固体分散体技术发展的更快，在解决难溶性化合物溶解问题上应用更广泛，这得益于产业化设备的支持。无论是软胶囊形式的脂质制剂，还是脂肪乳，本质上都是液体形式，所以对药物的稳定性要求较高。而固体分散体技术得到的制剂是固体形式，相容性风险和稳定性风险都相对较小。
据文献报道，商业化的项目中固体分散体的制备主要以喷雾干燥和热熔挤出为主，占比接近90%，除此之外还有旋蒸、熔融冷却、冷冻干燥。喷雾干燥工艺的关键需要找到合适的溶剂将化合物溶解，可以是单一溶剂，也可以是二元或三元体系溶剂，溶剂的选择和使用需要遵循ICH Q3C残留溶剂指导原则。热熔挤出工艺的关键是化合物需要能够耐受高温，以防止药物在工艺过程中降解。当化合物既能采用喷雾干燥工艺又能采用热熔挤出工艺时，建议选择热熔挤出工艺，毕竟不用使用有机试剂，可以节省成本又绿色环保。
03
生物利用度提高的机理
对于口服脂质制剂，无论是软胶囊形式的油溶液，还是脂肪乳，进入胃肠道内，在胆汁酸盐、消化酶以及制剂中表面活性剂的作用下，形成一种复杂的体系，包括多层脂质囊泡、单层脂质馕泡、混合胶束以及药物单体分子。这种复杂的体系能够在胃肠道内维持药物的过饱和状态，脂质消化吸收也能够让药物溶解在肠液中，以促进药物的吸收。
图4. 口服脂质制剂吸收示意图
对于固体分散体技术制备的口服制剂，Guzman et al.提到了一种固分散体提高溶出度和生物利用度理论假设，见图5。难溶性化合物的晶型原料药受到溶解度的限制，在下图中是一条水平的虚线。将晶型的化合物通过喷雾干燥等手段转变成无定形化合物后，在起初阶段会表现出溶解度快速升高的黑色实线，达到过饱和状态，随着时间的推移，过饱和状态容易析出结晶并慢慢长大，溶解度随之降低的红色虚线。通过高分子载体和晶型化合物一同制备的固体分散体，因高分子载体的存在，减缓了晶体析出的时间，如绿色的虚线，作者称之为“降落伞”效应。能够维持较长时间的过饱和状态，给胃肠道吸收提供了足够的时间，这是固体分散体能够提高生物利用的原因之一。
图5. 固体分散体“降落伞”效应
Andreas Schittny 综述了固体分散体提高生物利用度的作用机制，他认为采用固体分散体技术的片剂或胶囊，经口服进入胃肠道后是一种复杂的混合胶体状态，既包括溶解的原料药（API），也有一些胶束、药物颗粒、晶体悬浮液等，见下图。因为只有溶解后的API才有可能被吸收，复杂的混合胶体状体处于动态平衡，这种动态转化有利于维持溶解的API增加，进而增加了药物吸收。
图6. 固体分散体制剂吸收示意图
04
药石科技制剂CDMO服务
南京药石制剂开发部团队在难溶性药物增溶解决方案上积累了丰富的经验，针对不同客户的化合物性质和临床目标选择适宜的增溶技术手段，通过风险评估和试验设计为客户节约时间和成本，助力客户项目临床试验顺利。
南京药石制剂开发部配有气流粉碎机、纳米研磨机等物理减小粒径的设备，也有喷雾干燥机、热熔挤出机等固体分散体设备，还有制备脂质制剂的软胶囊机，满足临床早期制剂样品的开发。山东药石作为制剂生产基地，建成一条口服固体制剂生产线，并能满足需要低湿、防爆生产需求的品种，从临床早期的百克级至商业化生产的百公斤级均可满足需求。
参考文献
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