背景
科学家在2010年发现，沙利度胺通过分子胶机制诱导蛋白降解，是最早的靶向蛋白降解药物。经过20多年的发展，TPD 已经衍生出20多种细分技术，并不断有新技术涌现。这些技术主要通过泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统进行蛋白降解，各自适用于不同的场景。其中，PROTAC 和分子胶在研究广泛性、公司数量、管线布局及临床进展方面是目前最成熟的靶向蛋白降解技术。
TPD的化学结构由三个部分组成，包括与目标蛋白（POI）结合的配体、与E3连接酶结合的配体，以及连接这两者的连接子（Linker）。
图1. TPD的化学结构
目前，TPD的设计已相当成熟，能够通过模块化方式开发，理论上只要找到合适的靶蛋白配体，就可以设计出相应的 TPD 分子。然而，TPD 开发面临一个关键瓶颈，可用的小分子 E3 连接酶配体非常有限，而且主要集中在 CRBN 上，随之而来的是耐药性、脱靶效应和专利问题。
TPD研发新趋势
从近期最新的研究结果可以看出，TPD（靶向蛋白降解剂）研发有两个明显的趋势：一是通过引入新的分子结构来开发E3连接酶的新型配体（特别是针对CRBN），以替代传统的沙利度胺及其类似物；二是通过引入环状或双环结构来替代柔性连接子，采用更加刚性的连接子。这两种策略都旨在解决关键问题，如药物效力、选择性、理化性质、药代动力学（PK）和毒性等。临床候选药物CFT-1946就是一个代表性例子，它在连接子中使用了螺双环结构，并在CRBN配体中采用了吲唑结构。
图2. TPD 发现的两个明显趋势（以临床候选药物 CFT-1946 为例）
除了吲唑结构，越来越多的新分子结构正在被用于开发CRBN的新型配体。人们常问的一个问题是：使用新型CRBN配体能否像沙利度胺一样强效地与CRBN结合？因此，能够评估新型配体与CRBN结合亲和力的可靠测试方法至关重要。
图3. CRBN 配体中采用的新型结构
刚性连接子的应用
为了使连接子更加刚性，科学家广泛使用了双环结构（包括螺环、桥环和并环），而刚性连接子可以带来多种好处。在图4案例中，化合物SMD-3040的结构中引入了螺环基团，提高了对SMARCA4的选择性，而POI配体和VHL配体都没有发生改变。通过比较三种化合物，显而易见，连接子的刚性与对SMARCA4的选择性密切相关。
图4. 引入螺环基团的刚性连接子增加了选择性
图5. 氟代螺环（氟原子可以降低氨基的碱性和降低代谢）
图6. 氧杂螺环（氧原子可以提高极性和降低氨基的碱性）
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除了双环结构（如螺环、桥环和并环）外，另一种类型的刚性连接子也在TPD研发中得到了广泛应用。这类连接子被称为“1型双刚性连接子”和“2型双刚性连接子”，由两个单环（如环丁烷、氮杂环丁烷、环己烷、哌啶、哌嗪等）通过一个原子或直接相连而成。在以下案例中，这种连接子被用来改善药代动力学（PK）特性，结果显示体内清除率降低，口服暴露量增加，生物利用度提高。在TPD研发中，理化性质是最具挑战性的方面之一，因此刚性连接子提供了有效的解决方案。
图8. 刚性连接子增加了降解效力
在以下案例中，研究了多种螺环胺基结构作为刚性连接子，旨在提高降解效力。(图9) 根据数据，不同环大小对降解效力有显著影响。
图9. 采用多种螺环胺基构件来提高降解效力
图10是近期的一个案例，其中在连接子中使用了环丁烷环。这种结构修饰减少了血浆蛋白结合并增加了半衰期。
图10. 在连接子中使用环丁烷以减少血浆蛋白结合并增加半衰期
药石科技TPD药物研发及生产服务平台
在靶向蛋白降解药物领域，药石科技已经建立了从研发端相关分子砌块设计和合成、API和制剂开发以及GMP生产的一站式服务。一方面，团队不断丰富研发蛋白降解剂需要多样化的CRBN配体和刚性连接子，为客户提供业内领先的新型E3连接酶配体和刚性连接子。另一方面，在靶向蛋白降解药物工艺开发和生产方面，公司可以为客户提供早期开发到中后期优化和生产的一系列服务。目前，技术团队完成了多个原料药的工艺开发和生产项目交付，高效支持客户项目快速推进。同时，借助制剂平台无定形分散体（ASD）增溶技术，制剂团队提供开发及生产服务的2个制剂项目已经在美国进入临床II期阶段。
药石科技在化学领域的深厚积累和创新实力，在新分子实体药物的研发和生产服务中发挥着关键作用。除靶向蛋白降解药物外，公司也在持续建设各类新分子实体药物的服务能力，如多肽、寡核苷酸以及ADC等化学和生物大分子偶联药物。未来，公司将继续推动化学和低碳技术创新，在提升新药研发效率、加速药物商业化进程的同时，提供更加绿色、低碳、成本效益显著的开发和生产解决方案，促进行业创新进步和可持续发展。
参考文献
2023-06-01
2023-05-11
南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。 自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数百家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。
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