背景
本文介绍了一种新合成方法，用于制备具有抗球虫活性的目标化合物-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺。研究者开发了从二氨基马来腈（DAMN）出发的新合成路径，避免了使用昂贵的原料并减少了氧化步骤，提高了合成过程的安全性和经济性，适合大规模生产。该方法包括三个步骤：首先，DAMN与甲酸反应生成DCI；其次，DCI的咪唑氮原子被烷基化，生成中间体DCII；最后，DCII中的腈基团选择性水解直接得到目标化合物。这种方法比IDA路线成本低约60%，且经过优化后，最终步骤可以在简单过滤、洗涤和干燥后，以88%的分离收率和>99%的纯度获得目标化合物。此外，该路线的热危险性评估显示没有显著安全问题。研究发现，二甘醇二甲醚和二氧六环是制备DCI的可行溶剂。通过优化溶剂使用、减少单位操作和控制杂质形成，提高了产物纯度和产率（60%），同时降低了成本。
Scheme 1. Literature Route to Anticoccidial 1
原工艺路线
改良版本
对于第一步和第二步反应：
研究发现，二甘醇二甲醚(diglyme)和二氧六环(dioxane)是制备DCI的可行溶剂。在43倍体积的diglyme中用甲酸加热DAMN得到75%产率的DCI，但操作繁琐且放大困难。通过优化，减少diglyme用量至18倍体积，简化了后处理过程，避免了使用易燃的乙醚，但收率降至40%。尝试将diglyme溶液直接联投用于烷基化步骤，成功提高了效率和安全性，发现DPGDME作为替代溶剂效果与diglyme相当，解决了EHS的顾虑。
Scheme 3. Conditions for Telescoping Steps 1 and 2
Table 1. Solvents Used in the Telescoped Process To Form CDII
在优化Step 1和Step 2的化学反应过程中，发现DPGDME作为溶剂效果最佳，能显著减少焦油生成和单酰胺杂质6的水平。通过调整反应条件，如溶剂量、甲酸当量和温度，成功降低了杂质水平并提高了DCII的转化率。此外，引入氮气扫气技术有效减少了反应中的水分，进一步优化了产物的纯度和反应效率。
Chart 1. Structures of Compounds 6，7 and 8
Table 2. Effect of Temperature, Base, and Nitrogen Sweep on Step 2 Alkylation
在第三步合成产物的过程中，使用KHCO3代替K2CO3作为碱可避免生成杂质8，但需增加4-CBC的用量并去除反应中生成的水以降低杂质3和4-CBA的含量。优化反应温度至105°C并在烷基化过程中通氮气可进一步减少这些杂质。此外，通过回收DPGDME溶剂和添加庚烷解决了操作和成本问题，确保了产品纯度和产率。
在DAMN与甲酸的反应中生成的有色体沉积在DCII表面，导致深色产物。尝试用多种溶剂脱色失败，因产物的溶解度极低。发现用活性炭处理可去除颜色，但大规模使用不便。改用碳包过滤解决了操作和清洁问题，最终通过优化条件，从DAMN以65-70%的总收率得到>98%纯度的DCII，满足成本要求。
进一步的工艺优化
研究发现，使用10-20 mol%的氢氧化钾在乙醇中处理DCII可以获得高纯度的产物。放大实验规模时，发现控制单酰胺3杂质含量<0.5%变得困难。通过评估不同溶剂和碱，发现氢氧化钾比氢氧化钠更适合，且与醇类溶剂组合能有效降低单酰胺3杂质水平。
异丙醇作为溶剂优于正丙醇，因其产生的产物粒径更小，有利于溶解率和生物利用度。最终确定异丙醇-水为优选溶剂，调整其比例可进一步控制粒径大小并减少单酰胺3杂质含量。
Table 4. Effect of IPA-Water Ratio on Compound 1 PSDa
Scheme 4. Optimized Process for Synthesizing 1 from DAMN
结束语
综上所述，本文介绍了一种从DAMN合成目标产物的工艺，包括三步反应：缩合、烷基化和水解。通过优化溶剂使用、减少单元操作和提升杂质控制，提高了产物纯度和产率，同时降低了成本，其中通过回收DPGDME溶剂有效的降低成本和三废。与使用IDA的路线相比，DAMN路线成本更低，是一个有吸引力的替代方案。
参考文献
南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。 自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数百家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。
公司官网: www.pharmablock.com
产品网站: product.pharmablock.com
联系我们
南京药石科技股份有限公司
地址：江苏省南京市江北新区华盛路81号
邮编：210032
电话：+86-400 025 5188
传真：+86-25 86918232
邮箱：sales@pharmablock.com
PharmaBlock (USA), Inc.
Add: 777 Schwab Road, Unit D, Hatfield, PA 19440, USA
Tel: +1-877 878 5226 / 267 649 7271
Fax: +1-267 222 7551
E-mail: salesusa@pharmablock.com
