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高分Meta分析为AGA UC治疗指南更新提供证据。
随着学界对炎症性肠病（IBD）免疫病理学研究的日益深入，不同靶向治疗药物的出现为UC患者带来了福音[1]。在这种情况下，临床用药决策也愈发重要[3]。然而，有助于指导中重度UC临床用药决策的头对头研究较为有限，先前比较先进疗法的相关网状meta分析也未严格评估可用于指导临床指南的证据[3]。此外，对于既往应用过生物制剂的患者，不同药物的疗效比较数据也极为有限[3]。
为给2024版美国胃肠病学会（AGA）的UC治疗指南更新提供依据，近日发表在Gastroenterology（IF：25.7）的研究结合了来自头对头试验的直接证据和来自安慰剂对照试验的间接证据，进行系统回顾和网状meta分析，以比较先进疗法（表1）对既往应用过与未应用过生物制剂的患者的疗效（图1）[3]。
图1 比较不同先进疗法治疗中重度UC的meta分析[3]
表1 本研究纳入的先进疗法
*国内未获批UC适应证/国内未上市
该研究进行了2项单独的诱导治疗网状meta分析，以评估不同先进疗法在生物制剂初治患者和既往应用过生物制剂（>90%的患者既往应用过抗TNF单抗）的中重度UC的疗效[3]。由于维持缓解的高级疗法的试验设计不同（全程治疗设计 vs. 诱导治疗应答者再随机化），该研究进行了单独的两两比较和网状meta分析来解释这些差异[3]。
在诱导治疗研究中，疗效结果是诱导临床缓解（定义为Mayo评分≤2且无子评分>1）和内镜改善（Mayo内镜子评分为0或1）[3]。且指南小组将临床缓解视为临床决策的关键结果，将内镜改善视为重要结果[3]。对于维持治疗研究，疗效结果是维持临床缓解和内镜改善[3]。
●诱导治疗——临床缓解
对直接证据的评估中，所有先进疗法均比安慰剂有效，其中，疗效最为显著的药物依次是乌帕替尼、Risankizumab和Ozanimod（图2）[3]。
将JAK抑制剂作为潜在的一线治疗后，中等确定性证据表明，相较于英夫利西单抗、阿达木单抗、Etrasimod、乌司奴单抗、Mirikizumab、托法替尼与Filgotinib，乌帕替尼治疗与实现临床缓解的重要获益相关；且低确定性证据表明，与戈利木单抗、维得利珠单抗和古塞奇尤单抗治疗相比，乌帕替尼治疗与更高的缓解率相关[3]。
在诱导治疗结束时，不同疗法实现内镜改善效果的证据大致相同，所有先进疗法在诱导内镜改善方面均比安慰剂更有效。但总体而言，乌帕替尼（P评分=0.97）和Risankizumab（P评分=0.92）排名最高[3]。在既往应用过生物制剂的患者中，与其他积极治疗比较者相比，中等确定性证据表明，与阿达木单抗、维得利珠单抗、Ozanimod、Etrasimod、Mirikizumab、Risankizumab、古塞奇尤单抗以及Filgotinb相比，乌帕替尼与实现缓解这一重要临床获益相关[3]。
总之，在既往应用过生物制剂的患者中，乌帕替尼（P评分=0.93）、托法替尼（P评分=0.88）和乌司奴单抗（P评分=0.87）在诱导缓解方面排名最高[3]；在可将JAK抑制剂作为一线治疗的地区，未使用过生物制剂的患者中，乌帕替尼在诱导临床缓解方面亦排名最高[3]。
●维持治疗——临床缓解
该研究通过应答再随机化分析了阿达木单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、Risankizumab、Mirikizumab、Ozanimod、托法替尼、乌帕替尼和Filgotinib维持缓解的试验[3]。低确定性证据表明，乌帕替尼2种剂量和托法替尼的维持治疗均优于Risankizumab[3]。
这项网状meta分析将为既往未应用过生物制剂和既往应用过生物制剂的中重度UC患者的先进疗法的疗效比较和定位提供参考[3]。
如今，越来越多的UC治疗靶点被发现，相应的药物也不断更新。其中，JAK是细胞内非受体酪氨酸激酶，在细胞因子介导炎症过程中起到关键的作用[1]。诚然，非选择性JAK抑制剂已在各种炎症和自身免疫性疾病中显示出一定的疗效，然而，由于JAK2会抑制促红细胞生成素的生成，导致贫血和中性粒细胞减少，这种安全问题限制了其临床应用，并促进了高选择性JAK抑制剂的研发[1]。高选择性JAK抑制剂能够选择性抑制JAK1介导的IL-2、IL-6、IFN-γ和制瘤素M的表达，对网织红细胞和自然杀伤细胞的影响较小[1]。而乌帕替尼即是对JAK1高选择的JAK抑制剂，对JAK1的选择性为JAK2的40倍[1]。
如今，IBD治疗中，国内外指南皆提倡达标治疗，以便临床医生在实际的临床诊疗中，能够在特定的时间监测患者的治疗效果[4-6]。其中，UC的治疗强调黏膜愈合[4]。而乌帕替尼的Ⅲ期临床研究及事后分析证实了其治疗UC快速起效、无激素临床缓解、多维度黏膜愈合等优势[7-8]。此外，正在进行的、前瞻性、非干预性、多国真实世界研究——EUROPE研究表明，乌帕替尼诱导治疗2周后，UC患者排便频次和直肠出血有实质性改善，症状缓解的患者比例从基线时的16.9%显著增加至43.5%，至第8周又进一步提升至64.5%（均与基线相比，P<0.001），证实乌帕替尼治疗与早期临床改善有关[9]。
在这项为2024版AGA指南更新提供证据的meta分析中，乌帕替尼不负众望，在UC治疗中展示出其非凡的实力：无论既往是否应用过生物制剂，乌帕替尼诱导缓解的疗效均排名最高[3]。期待2024版AGA指南的发布，为乌帕替尼在UC中的应用再添坚实的循证医学证据。
审批编号：CN-IMMG-240040，有效期至：2025年10月31日，逾期视同作废。
