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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染是一种感染性疾病，全球HP感染率高达50%[1]。据《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》[1]我国人群中至少有5%~10%的HP感染属于难治性，这给HP感染诊治带来重大挑战。
患者在根除治疗后4-8周进行复查，结果仍为阳性，则考虑根除失败或难治性HP感染，成人和儿童的具体定义如下：• 成人难治性HP感染：连续2次及以上规范的HP感染根除治疗后，依然未能根除成功[1]；• 儿童难治性HP感染：规范根除HP≥1次后非血清学仍提示HP阳性[2]。• 首先是患者服药依从性差如对药品副作用的担心、健忘、合并症负担、药品成本负担，还有本身抗性基因的增加；• 其次是药物治疗管理团队没有对患者进行系统的生活方式干预、医师/护理/药师人员参与治疗管理不足、药物使用教育手段不足；• 其他方面如药物的可及性、HP的耐药性、治疗方案的滞后性、HP在各家庭/社会成员之间的反复传播。
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（1）了解患者既往根治治疗方案是否为最新的推荐方案，如不是则采取最新方案。若采取了最新的一线方案，在无培养和药敏报告的情况下，考虑到我国大多数难治性HP感染已对克拉霉素和左氧氟沙星耐药，再次考虑使用铋剂四联方案进行经验性根除治疗时，除了PPI和铋剂，推荐使用表1中的抗生素组合[1]。同时应根据安全、经济、合理的原则选择合适的药品，提高药物可及性，降低患者的药品成本负担。表1 难治性幽门螺杆菌感染的铋剂四联方案中推荐的抗生素组合[1]（2）有条件的情况下进行细菌培养和抗生素敏感试验（AST）检测，制定个体化治疗方案[1]，以避免选择耐药的抗菌药物，提高根治成功率。（3）2022年的HP感染治疗指南[1]建议根除失败患者检测细胞色素P450酶2C19基因，对于快代谢型患者，建议选择双倍标准剂量PPI，或者选择艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、P-CAB加入四联铋剂方案中。（4）若首次和第二次根治方案选择过含铋的三联或者四联方案，再次治疗时可选择高剂量二联方案：阿莫西林（≥3.0 g/d，如1.0 g/次、3次/d或0.75 g/次、4次/d）联合质子泵抑制剂，如艾司奥美拉唑或雷贝拉唑（双倍标准剂量、2次/d或标准剂量、4次/d），治疗14天[1]。（5）抗HP的药品选择要结合患者合并症用药情况，避免与合并症治疗药物出现相互作用，影响合并症的治疗，进而中断抗HP的根治治疗。• 克拉霉素可抑制由CYP3A4代谢的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂（即阿托伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）的代谢，导致其血药浓度升高，故应避免克拉霉素与阿托伐他汀等他汀类药物合用[5]；• 秋水仙碱与克拉霉素联合使用时，会延迟血液中秋水仙碱的排泄，从而增加秋水仙碱的潜在毒性，可能导致危及生命的不良反应，故两者应避免联用[6]；• 部分PPI可通过细胞色素CYP2C19竞争抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但对临床心血管事件的影响尚无定论，HP感染合并心脑血管疾病患者，应尽量选择没有争议的PPI，如泮托拉唑、雷贝拉唑以降低消化道出血风险[7]。
研究证实，患者的用药依从性是HP治疗成功与否的主要挑战[8-10]，改善患者的依从性则是HP治疗管理的有效补充。嘱咐患者质子泵抑制剂和铋剂在早晚餐前1-0.5h服药，抗菌药物在餐后0.5h内服药；将药品等量分放在日常起居场所或随身携带的包具中，以随时拿取方便；设置闹钟提醒，或麻烦看护人或家人提醒及时服药；若遗漏服药1次，可延长服药1次，并避免多次遗漏。目前临床常用根除HP方案的常见不良反应包括味觉障碍、腹泻、恶心或呕吐、头晕、头痛、皮疹、发热等[1]，但这些不良反应都较轻微且发生率低，需告知患者继续治疗的获益大于风险，不可轻易停止用药。• 教育患者应该保持口腔清洁，戒烟，良好的心态及充足睡眠；• 提倡患者及其家庭成员培养良好的卫生和饮食习惯，如避免食用同一盘食物，推荐分餐制，增强使用公筷、公勺意识，避免咀嚼喂食婴幼儿，减少家庭外就餐，避免食用受污染的食品和饮用受污染的水，食用健康目安全的食物等，以防止HP在家庭成员之间、社会成员之间传播，进而降低HP再次感染的发生风险[2、4、11]。加强治疗管理团队中的医生、护士、药师对患者的用药教育是必不可少的，如在常规门诊服务基础上予以用药教育及随访等临床药学服务。同时，在治疗正式开始 7 d 后进行电话或互联网互动工具（如微信平台）随访，主动探知患者身体现状、用药依从情况，解答患者近期出现的疑问并做出指正，再次阐述正确、坚持用药的必要性，提醒患者回院复查等[3、12]。益生菌补充疗法。益生菌作为辅助成分治疗HP感染的机制复杂，目前研究主要集中在保护胃黏膜、分泌抗菌物质、参与免疫机制调节等方面。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》[1]推荐在肠道微生态不稳定的患者中，在初次感染和再次根除治疗中使用铋剂四联方案联合益生菌治疗。作为HP感染的补充治疗手段，益生菌制剂的选择、使用方法、疗程等方面仍需进一步研究。
无论 CYP2C19 基因分型和抗生素耐药性模式如何，14 天的 PPI-铋剂四联疗法作为一线疗法对HP都具有极佳的根除率，在面对少数患者出现的难治性HP感染，虽然可能的原因有很多，但最大的原因还是患者的依从性差，因此培养患者规律服药习惯、了解药物副作用减少担虑、降低药品经济成本、避免药物相互作用等都需要加强和完善。
[1] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南. 中华消化杂志，2022，42(11):745-756.[2] 中华医学会儿科学分会消化学组，国家儿童医学中心消化专科联盟，中华儿科杂志编辑委员会，中国儿童幽门螺旋杆菌感染诊治专家共识（2022年版）[J]，中华儿科杂志，2023，61（7）：580-587[3] Wang YZ, Chen J, Pei SQ, Wang C, Han G, Kan LD, Li LC. Treatment strategies and pharmacist-led medication management for Helicobacter pylori infection. Drug Dev Res. 2023 Apr;84(2):326-336.[4] 国家消化系疾病临床医学研究中心（上海）,国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组,等. 中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识（2021年）［J］. 中华消化杂志.2021,41(4):221-233.[5] 卢美芝，李文豪，杨椹,等. 阿托伐他汀钙与克拉霉素并用致横纹肌溶解. 药物不良反应杂志，2022，24(11):606-608.[6] 朱玲娜,程军,汪龙.秋水仙碱与克拉霉素相互作用致不良反应20例文献分析[J].医药导报,2022,41(06):889-893.[7] 王一佳, 于雪. 质子泵抑制剂在急性冠状动脉综合征患者中应用的争议与共识 [J] . 中国心血管杂志, 2022, 27(1) : 71-74. [8] Osipenko M F, Livzan M A, Bikbulatova E A. Patient compliance as one of the factors determining the efficiency of eradication therapy[J]. Terapevticheskii arkhiv, 2014, 86(2): 27-31.[9] Zha J, Li Y, Qu J, et al. Effects of enhanced education for patients with the Helicobacter pylori infection: A systematic review and meta‐analysis[J]. Helicobacter, 2022, 27(2): e12880.[10] Jaka H, Mueller A, Kasang C, et al. Predictors of triple therapy treatment failure among H. pylori infected patients attending at a tertiary hospital in Northwest Tanzania: a prospective study[J]. BMC Infectious Diseases, 2019, 19: 1-7.[11] 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会,等. 幽门螺杆菌感染基层诊疗指南（2019年）. 中华全科医师杂志，2020，19(05):397-402.[12] 李静静,虞燕霞,唐莲等.临床药学服务对门诊消化性溃疡患者根除幽门螺杆菌治疗影响的成本-效果分析[J].中国药学杂志,2017,52(23):2126-2131.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
