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2023年11月，基于TOPAZ-1研究[1]，国家药品监督管理局（NMPA）批准度伐利尤单抗新适应症，即联合吉西他滨和顺铂适用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）成人患者的一线治疗。这意味着中国BTC患者终于迎来了可以使用的免疫联合化疗的一线治疗方案，为BTC临床治疗实践提供了新的选项。《Liver International》杂志发布了一项真实世界研究，该研究探索了在真实世界中度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂的有效性和安全性，研究结果对TOPAZ-1研究在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等方面的数据进行了验证[2]。
BTC是一组异质性疾病，预后较差，手术和化疗是目前仅有的治疗手段，但只有1/5患者在确诊为BTC后有机会接受手术干预。对于诊断为局部晚期和转移性BTC患者而言，一直以来的治疗手段为全身铂类化疗。近期，BTC的分子图谱出现了新的亮点，一些靶向性基因组的改变被发现具有重要的治疗意义，免疫治疗相关研究也陆续开展。基于TOPAZ-1研究，美国食品药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）批准度伐利尤单抗联合顺铂+吉西他滨作为先前未经治疗的不可切除或转移性BTC患者的一线治疗。一项真实世界研究前瞻性地收集来自意大利17个中心患者的数据，包括不可切除、晚期或转移性胆道腺癌患者，包括肝内或肝外胆管癌以及胆囊癌，试验组患者给予度伐利尤单抗（1500 mg，每周期的第一天给药）与吉西他滨（1000 mg/m2）+顺铂治疗（25 mg/m2，每周期的第1天和第8天给药 ），每周期为21天。在患者完成8个周期治疗后，给予度伐利尤单抗单药（1500 mg）每4周给药一次，直到临床或影像学表现为进展或出现不可接受的毒性。研究的主要及次要终点分别是评估在非临床试验环境下，接受度伐利尤单抗联合顺铂和吉西他滨治疗的患者队列中的PFS，以及总生存期（OS）、总ORR和安全性。研究结果显示，共纳入了2022年2月到2022年11月期间，意大利17个医疗机构的145例患者。截至2023年4月28日，该研究随访时间的中位数为8.5个月。有76例患者（52.4%）停止治疗，36例患者（24.8%）死亡。中位PFS为8.9个月，中位OS为12.9个月。图1. OS和PFS的Kaplan-Meier曲线
ORR为34.5%，达到完全缓解（CR）的患者占比4.8%，部分缓解（PR）率为29.6%，疾病控制率（DCR）为87.6%。
图2. 研究队列中的治疗反应
在安全性方面，有137例患者（94.5%）出现不良事件（AE），其中有51例患者（35.2%）出现3级或4级AE。最常见的AE是疲劳（59.2%）、中性粒细胞减少症（46.2%）、贫血（43.2%）和血小板减少症（34.3%）。
在肿瘤免疫治疗的时代浪潮中，免疫联合治疗为肿瘤患者带来了新的希望。Ⅲ期KEYNOTE-966临床试验证实了免疫治疗联合化疗用于BTC治疗的益处[3]。TOPAZ-1研究在既往标准化疗基础上联合度伐利尤单抗，进一步改善患者的生存获益，全球数据结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了24%（HR=0.76；95% CI，0.64-0.91)，中位OS为12.9个月，优于单独化疗组11.3个月[1]。2023 ESMO大会报道了TOPAZ-1研究中国患者亚组数据[4]，进一步支持了度伐利尤单抗联合化疗作为中国BTC患者的一线标准治疗。总体来说，对比全球队列，中国大陆队列入组的患者基线水平更差、治疗难度更大。在中国大陆数据成熟度和全球数据相似时，OS HR 达到0.79（P =0.009），该结果进一步证实了TOPAZ-1研究的积极结果，全球不同国家的人群获益趋势均一致。TOPAZ-1研究奠定了免疫联合化疗在晚期BTC中的一线治疗地位，《Liver International》杂志发布的真实世界研究基本证实了TOPAZ-1研究的结果。其中，度伐利尤单抗联合标准化疗的中位PFS为8.9个月，这与TOPAZ-1试验的中位PFS为7.2个月一致；该研究的中位OS为12.9个月，也与先前报告的12.9个月一致；真实世界中的ORR和DCR分别为34.5%和87.6%，TOPAZ-1研究中的ORR和DCR分别为26.7%和85.3%。该研究仍存在一些局限性，如肿瘤评估模式和时间点不是预先定义的方案，而是由每个医生自行决定，这种差异性可能会对PFS的评估产生影响。此外，该研究的中位随访时间较短，未来需更长的随访时间来对结果进行验证。总的来说，该研究是第一个将度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于BTC一线治疗的真实世界研究，研究结果对TOPAZ-1研究在PFS、ORR和安全性方面取得的结果进行了验证。相信随着探索的不断深入，对各类胆道肿瘤生物学特性认识的进一步加深，新的突破指日可待，将惠及更多的BTC患者。
参考文献：
[1] Oh DY, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2200015.[2] Rimini M, Fornaro L, Lonardi S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: An early exploratory analysis of real-world data. Liver Int. 2023;43(8):1803-1812.[3] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.[4] Qin S, et al. 98P -Efficacy and safety of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in Chinese participants with advanced biliary tract cancer: Extension cohort of the phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled, global TOPAZ-1 study. ESMO 2023.审批编号：CN-145590 到期日期：2025-03-31
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