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美国德克萨斯农工大学医学院的研究人员表示，一项突破性疗法可能会将阿尔茨海默病的进展延迟数年。这项研究发表在《细胞外囊泡杂志》上，题为：“来自人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞的细胞外囊泡可减轻阿尔茨海默病中与疾病相关的小胶质细胞内的促炎级联反应”，探讨了阿尔茨海默病的创新治疗方案。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，也是65岁及以上人群死亡的主要原因。
研究成果发表在《细胞外囊泡》上
由于目前对阿尔茨海默病 (AD) 的治疗缺乏改善病情的干预措施，能够抑制 AD 进展并维持更好大脑功能的新疗法具有重要意义。源自人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的神经干细胞 (NSC) 的抗炎细胞外囊泡 (EV) 有望成为改善 AD 病情的生物制剂。
此项研究通过鼻内 (IN) 给药 hiPSC-NSC-EVs 对 3 个月大的 5xFAD 小鼠的影响直接解决了这个问题。“这种方法是有效的，因为这些细胞外囊泡携带的货物可以减少大脑的神经病理学变化，”细胞生物学和遗传学系再生医学研究所的大学杰出教授兼副主任 Ashok K. Shetty 博士说
01.
鼻腔给药解决问题
阿尔茨海默病 (AD) 中与认知和情绪障碍相关的病理变化包括持久的神经炎症、淀粉样β蛋白 42 (Aβ42) 斑块的细胞外沉积、神经元内神经原纤维缠结、突触丢失、tau 过度磷酸化 (p-tau) 和神经退行性变。Aβ斑块的沉积可能导致神经炎症的进展、突触的丢失、p-tau的积累和神经退行性变。
移植来自各种来源的神经干/祖细胞 (NSC)，包括人类诱导多能干细胞 (hiPSC)，已在多种脑部疾病模型中改善了功能。与其他脑部疾病不同，AD的NSC移植具有挑战性，因为它涉及多个脑区的病理改变。此外，NSC移植后的功能恢复主要归因于NSC移植物衍生细胞的分泌组。
NSC分泌组的重要组成部分已被确定为细胞外囊泡 (EVs)，它们能促进遗传信息和蛋白质从NSC转移到宿主细胞。EVs携带来自亲本细胞的miRNA和蛋白质，可以通过转移成分来改变受体细胞的功能。因此，NSC衍生的EV可能保留了NSC的大部分治疗效果，可以促进AD的无细胞疗法的发展。
源自hiPSC-NSC的EV (hiPSC-NSC-EV) 因其携带的抗炎miRNA和蛋白质而具有强大的治疗特性。此外，hiPSC-NSC-EV 是 hiPSC-NSC 的更安全替代品，因为它们不会复制，并且可以很容易地穿过血脑屏障。EV还适合重复、非侵入性鼻内 (IN) 给药，作为治疗神经退行性疾病的同种异体现成产品，EV可以冷冻保存并在解冻后立即使用而不会失去其生物活性。
研究团队在阿尔茨海默病早期的动物模型上测试了鼻腔喷雾剂。他们使用3个月大的5x家族性AD (5xFAD) 小鼠，研究了在AD早期阶段注射 hiPSC-NSC-EVs 是否会缓和小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、相关的神经炎症信号级联、Aβ 斑块和 p-tau，从而改善认知和情绪功能。
研究结果显示出令人鼓舞的结果，包括小胶质细胞（大脑的免疫细胞）成功吸收了神经干细胞衍生的细胞外囊泡。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞最初通过清除与疾病相关的斑块发挥保护作用。研究表明，神经干细胞衍生的细胞外囊泡显著改变了小胶质细胞的基因表达，减少了有害的促炎蛋白，同时保留了小胶质细胞清除阿尔茨海默病相关蛋白质积累的能力。
首席研究员 Ashok Shetty 已为研究成果申请了一项专利
02.
发挥抗炎特性
减轻脑损伤
研究团队使用scRNA seq研究了给药后72小时 hiPSC-NSC-EVs 诱导的小胶质细胞的转录组变化。在施用细胞外囊泡（EVs）72小时后观察，通过鼻腔内施用来自人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞 (hiPSC-NSC-EVs) 的细胞外囊泡改变了与疾病相关小胶质细胞 (DAM) 以及 NOD-、LRR- 和吡啶结构域蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体活化相关的基因的表达。
给药后 72 小时 hiPSC-NSC-EVs 诱导的小胶质细胞的转录组变化。
鼻腔给药后，1506 个基因上调和 8280 个基因下调
鼻腔内注射 (hiPSC-NS-EVs) 细胞外囊泡，在注射 EVs 72 小时后观察，改变了 5xFAD 小鼠小胶质细胞中与干扰素-1 (IFN-1)、干扰素-γ (IFN-γ) 白细胞介素-6 (IL-6) 信号传导相关的基因表达。
总之，该研究证实，使用 hiPSC-NSC-EVs 能够介导强大的抗炎特性，抑制AD发病机制中涉及的神经炎症级联，可以抑制脑损伤后的神经炎症。
因为这些EV本身富含抗炎miRNA和蛋白质，小RNA 测序和蛋白质组学研究证实了这一点。进一步证实了在动物模型中注射hiPSC-NSC-EVs，会导致它们与小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用，从而导致小胶质细胞和星形胶质细胞转录组特征发生改变，下游神经炎症信号级联持续减少，认知和情绪功能改善。
目前该项研究已申请专利，研究团队已将这些囊泡通过鼻腔内应用来治疗阿尔茨海默病和其他神经系统疾病。在美国国家老龄化研究所的资助下，这种疗法有朝一日能够将阿尔茨海默病相关的变化和严重的认知衰退推迟到确诊后10至15年。
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