食盐除了调味还能抗癌？《Nature》杂志揭示高盐饮食或可增强T细胞抗癌能力

在进入到今天的正题之前，我们先来简单回顾一下CD8+T细胞的工作模式吧！

当CD8+T细胞第一次遇到外来抗原时，它们会经历一系列的转变，从初始未活化状态变为效应细胞和记忆细胞，这让它们能够有效地识别和消灭外来的入侵者，并在体内长期存活。然而，在肿瘤环境中，这些T细胞常常面对持续的抗原刺激和抑制信号，导致它们进入一种“疲惫”状态，也叫“功能障碍”状态。在这种状态下，T细胞的攻击能力会逐渐减弱，增殖能力也会逐步下降，同时还会表达一些抑制性受体，例如PD-1和CTLA-4 -- 而这两个受体也是癌症免疫治疗的重要靶点，也就是说CD8+T细胞的抗癌能力减弱了！

CTLA 4 和 PD-1/PD-L1 抑制的机制模式

虽然这些抑制性机制在正常情况下可以防止免疫系统过度活跃，避免损伤健康组织，但肿瘤细胞却利用这些机制，营造出一个抑制T细胞的环境，阻止它们发挥作用，从而逃避免疫系统的攻击。因此，如何恢复功能失调的T细胞成了癌症免疫治疗中的一大挑战。如何理解并逆转T细胞的功能障碍，已经成为开发更有效的癌症治疗方法的关键所在。

其实要解决这个问题，我们不仅可以从抑制信号的角度入手，还可以研究T细胞的代谢状态。

简单来说，肿瘤微环境就是肿瘤周围的“邻里社区”，包括各种细胞、血管和分子，支持或影响肿瘤的生长和扩散。

我们都知道，T细胞需要足够的“燃料”才能保持活力，并继续对抗肿瘤。然而，在肿瘤微环境（TME）中，T细胞经常陷入“饥饿”状态，无法有效利用营养物质，从而导致功能减退。为了改善T细胞的效应功能，科学家们开始研究如何通过代谢调节来重新激活这些疲惫的战士。

当T细胞接触到抗原后，它们需要经过一系列复杂的变化，才能完全发挥它们的效应功能。这一过程依赖于一种合成代谢的机制，类似于细胞的“燃料供应链”。为了维持这个“燃料供应链”，T细胞需要从周围环境中不断吸收营养，比如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等。这些营养物质不仅为细胞提供能量，还与细胞内部的免疫信号网络相互配合，帮助T细胞完成“升级”到全功能的状态。

营养物质固然重要，一些微量营养素如钾离子和镁离子也扮演着关键角色。研究发现，肿瘤环境中，钾离子的浓度过高会让T细胞陷入“饥饿”状态，导致它们无法正常工作。而镁离子则对T细胞的“开关”至关重要。镁能够激活一种叫LFA-1的分子，这个分子就像T细胞的“启动按钮”，一旦按下，T细胞就会启动一系列反应，最终对肿瘤细胞发起攻击。因此，重新调节这些代谢过程，可能是增强免疫系统、提高癌症免疫治疗效果的有效途径。

氯化钠（NaCl），也就是我们日常生活中常见的食盐，不仅仅是让食物更美味的调味品，它还是维持我们身体正常运作的重要元素之一。它在调节渗透压和体液平衡方面起着关键作用，但你可能不知道的是，NaCl对我们的免疫系统也有影响。

过往的研究表明，NaCl在特定情况下能够调节免疫反应。简单来说，高盐饮食（HSD）会影响某些免疫细胞的行为。例如，食盐的增加会促进一种叫做TH17的T细胞生成，这种细胞与炎症有关。当我们的身体在高盐环境下，TH17细胞更容易引发炎症，尤其是在低TGFβ和高炎症状态下。

食盐摄入的增加可能会促进炎症的发生

然而，盐对另一类叫调节性T细胞（Treg）的影响却有些复杂。虽然盐对新生成的Treg细胞影响不大，但对已经存在的Treg细胞似乎会削弱它们的抑制功能，导致免疫平衡失调。不仅如此，高盐饮食还会影响髓源性抑制细胞的能力，使其不再那么“抑制”，从而增强身体的抗肿瘤能力。这一效果也在自然杀伤细胞上得到验证，食盐的增加可以让这些细胞变得更活跃、更具攻击性，帮助抑制肿瘤的生长。

尽管如此，NaCl对CD8+ T细胞的具体影响还没有完全揭示。本次研究结合了体内和体外实验，结论显示NaCl似乎能够有效增强CD8+ T细胞的功能，使它们更有效地杀死肿瘤细胞。这种效应背后的机制与细胞代谢和转录途径的变化有关，有点类似于癌症治疗中PD-1阻断所引发的效果。

一、高盐饮食能促进人类CD8 T细胞效应分化

研究团队首先研究了高盐环境对人类CD8+初始T细胞分化和功能的影响。我们前面提到，CD8+ T细胞在肿瘤微环境中往往因缺乏必要的效应因子（如白介素-2，IL-2）而无法得到充分激活。为了模拟这种情况，研究团队在实验室中对这些细胞进行了低剂量IL-2刺激，并额外加入了食盐（NaCl）来观察其影响。

高盐促进人 CD8+ T 细胞效应子分化

结果显示，适量的高盐处理（80mM NaCl）能够显著提升CD8+ T细胞的效应功能。例如，高盐增加了颗粒酶B和TIM3的表达，这些分子可以帮助T细胞更有效地杀伤目标细胞。此外，高盐还能促使这些“战士”更倾向于分化成效应记忆T细胞，这类细胞不仅能战斗，还能“记住”敌人，以便在下一次入侵时迅速响应。

进一步的分析显示，高盐处理的T细胞在多种功能和代谢标志物上与其他处理（如尿素处理）的T细胞存在显著差异，特别是高盐处理显著增加了与细胞毒性相关的关键基因（如IFNG和GZMB）的表达，以及与长期细胞存活相关的基因（如FOXO1和RUNX1）的表达。此外，这些经过高盐处理的T细胞不仅表现出更强的杀伤力，还表现出更高的代谢活性，显示出“能量工厂”运行得更为高效。总体来看，研究表明，过量的NaCl通过基因表达和代谢的重编程，显著增强了CD8+ T细胞的效应功能，同时保留了其“干细胞样”特性，这意味着适量的高盐处理可能会增强这些免疫“战士”的杀伤力，使它们在面对肿瘤时更加高效。

二、高盐饮食能促进人类CD8 T细胞效应分化

为了进一步探讨高盐饮食（HSD）是否能让CD8+ T细胞进入一种类似于它们在识别肿瘤抗原并响应免疫治疗后的状态，研究人员分析了高盐饮食处理的小鼠CD8+ T细胞的基因特征，并与人类口腔鳞状细胞癌患者中的CD8+ T细胞进行比较。结果显示，高盐诱导的CD8+ T细胞与肿瘤中那些活跃增殖的细胞有很大的相似性。

HSD 诱导的 CD8+ T 细胞类似于抗 PD-1 诱导的细胞

研究团队还重新分析了非小细胞肺癌患者的肿瘤样本，发现高盐处理的CD8+ T细胞中，有一个叫做Ki-67的蛋白质在这些细胞中表达更高。这个蛋白通常与细胞增殖和活跃相关，表明这些细胞在识别抗原时非常活跃。总体来看，这些研究结果表明，适量增加钠的摄入可能有助于增强CD8+ T细胞在癌症免疫治疗中的效应，使它们更好地对抗肿瘤。

三、总结与展望

总结来说，高盐饮食（HSD）对CD8+ T细胞确实有显著的影响。HSD可以导致CD8+ T细胞上调抑制性受体（如PD-1和TIM3），但并未引发典型的免疫疲惫。在没有盐分的情况下，这些细胞会降低这些受体的表达，并重新表现出记忆标记，同时继续产生抗肿瘤细胞因子IFN-γ。

HSD还能促使肿瘤浸润的CD8+ T细胞转变为更活跃的状态，增加了杀伤分子和效应相关转录因子的表达。同时，HSD还显著抑制了与疲惫状态相关的1型干扰素信号通路，并通过“重新布线”CD8+ T细胞来对抗NFAT5转录因子的作用。虽然HSD在临床应用中可能受限于对心血管系统的潜在影响，但短期的高盐处理可以提升CAR-T细胞等抗肿瘤细胞的效能。这表明，HSD有可能作为提高免疫疗法效果的一种策略，以增强转移细胞的持久性和抗肿瘤功能。

那么回到与普通人更息息相关的问题上来，我们应该因为这个结论去实行高盐饮食吗？就像抛开剂量谈毒性就是耍流氓一样，任何医学措施其实都不是似是而非的二元论，我们应该根据实际情况来考虑是否应该实行高盐饮食，看看对个体来讲利弊到底哪个大。对于健康的个体来说，无计后果的高盐饮食会显著增加患高血压和心血管疾病的风险，增加心脏、肾脏、肝脏代谢的负担，这样反而造成了对健康的危害，得不偿失了！

细胞王国持续报道生命科技进展、解读复杂的科学知识，为生命科技爱好者提供创新视角和资源链接。