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这一次，她选择相信自己和科学···
作者 | 陈访达
世界上可能没有比患癌更让人感觉到绝望的事情了，但有人可能经历过比这更为绝望的处境。2016年，克罗地亚病毒学家，45岁的Beata Halassy博士被诊断出“三阴性浸润性乳腺导管癌” -- 这是一种恶性程度极高且极易复发转移的类型。幸运的是，Beata Halassy博士在接受了乳房切除术后获得了“短暂”的胜利，癌症病灶暂时从她身体里被清除了。
生命有时候就是这么不幸，短短4年后的2020年，Beata Halassy博士在例行复查中发现自己在之前乳房切除术的部位再次患上了乳腺癌。而且由于这是她左乳切除后第二次复发，她将无法再接受化疗，这似乎给Beata Halassy博士宣判了生命的倒计时···
然而，天无绝人之路，有些人真的可以逆天改命。作为萨格勒布大学的病毒学家和病毒学博士，Beata Halassy博士从自己的专业领域寻找到了解药 -- 她研究了大量相关文献喝研究，并决定尝试一种未经证实的治疗方法 - 溶瘤病毒疗法（OVT）。
01.
拿病毒打肿瘤：独辟蹊径的新思路
过去半年，我们已经介绍了十数种不同途径、思路的细胞疗法，总体来说都是通过自体或异体的细胞经过改造、扩增后重新输入人体开展对肿瘤细胞的打击。但是如果我们跳出“细胞”这个框架，思考这个世界上也许有其他对于肿瘤细胞的武器呢？病毒也许真的是一个思路。
病毒和细菌比起来都显得有些过于微小了
说起来，病毒其实是一类非常独特的微生物，甚至业界对于他们“生物”属性的定义都颇有争议。首先，它们的体积微乎其微，比细菌还要小得多。它们主要由核酸（DNA或RNA）和蛋白质外壳组成，并不存在完整的细胞结构，无法自行代谢和繁殖，必须依赖宿主细胞来完成复制和增殖。病毒的生命周期包括附着、侵入、复制、组装和释放五个主要步骤，而宿主可以是人类、动物、植物甚至细菌（如噬菌体）。简单来说，它们像是“入侵者”，需要依附在其他活细胞上才能“生存”和“繁衍”。
OVT疗法，乃以毒攻毒之术
从这个特性来看，病毒好像真的对肿瘤细胞还挺有杀伤力的！而本次我们需要重点介绍的溶瘤病毒疗法（OVT）的基本思路就是让病毒“重新站队”，经过基因改造的病毒进入癌细胞后，不仅能将其破坏，还会释放许多信号分子，唤醒患者的免疫系统，使其主动参与战斗。这种双重打击机制使 OVT 成为癌症治疗的一个重要新方向。在过去几年，OVT 的早期临床试验主要集中在晚期转移性癌症患者身上。在美国，FDA就已经批准了 T-VEC（Talimogene Laherparepvec）这款药物用于治疗转移性黑色素瘤，这也是首个获批上市的溶瘤病毒药物，是 OVT 临床研究的重要里程碑。然而，目前尚未有任何 OVT 药物被批准用于治疗乳腺癌。
02.
仅仅2个月，肿瘤体积缩小63%！
在介绍具体的OVT疗法和效果前，我们还是先来过一下患者的基本情况吧。患者女，50岁，既往诊断为三阴性乳腺癌（TNBC），2016年首次确诊时为多处浸润性导管癌，接受乳房切除术和辅助化疗。2018年局部复发后行手术切除，术后遗留小型血清肿(<1 cm)，需定期随访。2020年影像学检查显示该区域已发展为直径2 cm的实体肿瘤，伴胸肌侵袭及皮肤浸润，但无转移或淋巴结受累的证据。
作为病毒学专家，患者主动尝试一种正在开发中的溶瘤病毒疗法（OVT），希望通过病毒注射延缓疾病进展，并与肿瘤医生商定在必要时及时切换至传统疗法。在治疗前的基线检测及芯针活检后，患者开始接受OVT，并接受持续监测。
溶瘤病毒疗法 (OVT) 方案和结果
在为期3周的初始阶段，患者每隔三至四天接受7次MeV（麻疹病毒）注射，随后在手术前两周和一周分别进行2次VSV（水疱性口炎病毒）注射。肿瘤切除两个月后，为预防复发，在手术部位附近进行了单次MeV注射。总治疗过程中，患者接受了7.89 log CCID 50的MeV和9.07 log CCID 50的VSV注射。
溶瘤病毒疗法 (OVT) 效果的影像学证据
经过治疗，患者肿瘤从基线的2.47 cm³显著缩小至手术病理尺寸的0.91 cm³。肿瘤硬度和固定性减弱，炎症消退，且组织变得柔软可移动。影像学显示肿瘤边界更加清晰，内部结构均匀且显著平坦。治疗期间肿瘤曾因免疫细胞浸润而短暂增大，但最终病理分析显示肿瘤局限于皮下组织，无侵入皮肤或胸肌。肿瘤组织中淋巴细胞浸润比例从基线的10%升至45%，并激活了适应性免疫反应，表现为B细胞和CD8阳性T细胞显著增多。纤维化区域丰富，而肿瘤细胞几乎完全消失，符合完全病理反应的特征。
免疫组织化学显示，治疗后PD-L1表达阳性，表明免疫逃逸机制可能被抑制。此外，患者中和抗体滴度在治疗中增加了100倍，且无严重副作用。全程治疗中，患者仅出现轻微发热和寒战，均在3天内缓解。
03.
OVT疗法可以大规模应用吗？
学术界的争议可不小
溶瘤病毒疗法（OVT）既然这么神奇，操作难度也不大，我们为什么不大规模推广呢？
事实上，Beata Halassy博士不是没有作出过努力。治疗成功后，Beata Halassy博士觉得自己有责任发表自己的研究成果，但她却收到了十几份期刊的拒稿。学术界普遍认为尽管OVT疗法作为一种很有潜力的癌症治疗方法，但其在伦理、实践及普及等方面仍存在一些争议。
首先，Beata Halassy博士的自我实验体现了溶瘤病毒疗法的一种实际应用，她通过亲自尝试自我治疗，获得了积极的效果，并为后续研究奠定了基础。她认为，自己的经验是推动科学进步的一部分，并且难以想象会有人因为她的案例而轻易模仿她进行自我治疗，因为这种疗法涉及复杂的科学知识和技能。因此，她认为自己的行为符合伦理，并且为未来的研究提供了启示。
Beata Halassy博士的研究成果最终还是发表在了《Vaccines》期刊上
然而，伊利诺伊大学的Jacob Sherkow博士指出，这种自我实验可能会引发伦理问题，特别是在癌症治疗领域。他担心，如果Beata Halassy博士的研究结果被广泛发表并受到关注，可能会激励一些癌症患者选择未经验证的治疗方式，而忽视了传统医学的治疗手段。癌症患者由于迫切希望寻求有效治疗，容易被未证实的疗法吸引，这样的行为可能会带来严重的健康风险。因此，尽管Beata Halassy博士的实验符合伦理，但是否应该鼓励类似的行为仍然存在疑问。
在学术界，期刊对哈拉西论文的拒稿也反映了对这种研究方法的谨慎态度。期刊编辑担心，她的研究结果可能会被误用，特别是当没有充分的临床数据支持时，可能会导致不负责任的行为。然而，Sherkow也强调，尽管有风险，但如果能够确保自我实验所获得的知识不会丧失，且这类实验是在严格控制下进行的，它仍然可以为科学提供有价值的贡献。
总结来看，溶瘤病毒疗法的自我实验在某些情况下还是很具有探索性价值，特别是在科研人员有能力控制实验并获得有意义的结果时。然而，从公共卫生和伦理的角度来看，这种疗法的广泛推广和应用需要更加谨慎，尤其是对于癌症等重大疾病的治疗。鼓励这种疗法应当基于严格的科学验证和伦理审查，而并非盲目推广。在此基础上，继续推动对溶瘤病毒疗法的深入研究，确保其安全性和有效性，是未来发展的关键！
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