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数据集多达来自 45 个国家/地区的 27,000 多名个体
作者 | 戴维
随着现代生活节奏的加快，便秘已成为我国人群中普遍存在的健康问题。尽管便秘本身并非致命疾病，但其长期存在可能显著增加心脑血管疾病的致死风险，值得引起重视。之前的一项针对中国成年人的Meta分析显示，女性慢性便秘的患病率为11.5%，而男性为7.0%，女性明显高于男性。
在复旦大学之前发表的一篇综述文献也表明，肠道菌群的失衡与便秘的发生和发展密切相关。便秘患者的肠道菌群多样性通常降低，益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的数量减少，而潜在致病菌的数量增加。这种菌群失调可能导致肠道蠕动减弱，粪便通过时间延长，从而引发便秘症状。
由此可见，肠道微生物组在人体健康中扮演着重要角色，但其复杂性使得研究者一直在探索如何更准确地了解其与各种疾病之间的关系。微生物负荷，这个被忽视的关键因素，鲜被提及。了解微生物符合，能够帮助我们更好地理解肠道微生物组的多样性及其对健康的影响。
最近，来自海德堡欧洲分子生物学实验室的Peer Bork博士及其团队，开发了一种创新的机器学习模型，该模型可以估算微生物负荷，而无需额外的实验程序。这个模型的出现，可能会改变我们分析肠道微生物组的方式，为今后的研究提供新的思路。
01.
利用机器学习预测微生物负荷：
克服宏基因组学中相对丰度数据的局限性
宏基因组学研究已广泛应用于环境样本和人体微生物组的分析，揭示了微生物群落的复杂性、功能和结构。通过宏基因组测序，科研人员能够高通量地探测这些微生物群落，并研究其与宿主生理状态（如免疫反应、疾病发展和癌症治疗反应）的关系。然而，宏基因组分析的结果通常以物种的相对丰度呈现，即每种微生物在样本中所占的比例。这种相对数据存在一个问题：某一物种丰度的变化往往会引起其他物种相对变化，可能导致假阳性或假阴性关联，从而影响研究的准确性。
此外，传统的宏基因组数据并未提供微生物负荷的具体信息 - 即样本中原核细胞的总数或微生物的密度，而这一信息与肠道内的粪便运输时间、粪便稠度、pH值等生态因素密切相关，且对微生物群的多样性和代谢有重要影响。为了弥补这一缺失，研究人员尝试了不同的实验方法，如流式细胞术、定量PCR或使用内部标准来量化微生物负荷，这有助于避免基于相对丰度数据的分析偏差，且能更准确地解释个体间微生物组的差异。然而，这些方法通常需要额外的实验，成本较高，不适合大规模的研究。
实验基本思路
为了解决这一问题，科研人员提出了一种机器学习模型，该模型能在没有额外湿实验室分析的情况下，基于宏基因组数据预测微生物负荷。通过使用来自两个独立研究群体的大规模配对数据（如GALAXY/MicrobLiver 和 MetaCardis），模型被训练以直接从相对微生物组谱预测粪便样本的微生物负荷。随后，模型被应用到大规模公共宏基因组数据集（共34,539个样本），结果揭示了宿主生理学与预测微生物负荷之间的显著关联，验证了模型的实用性。
进一步的分析表明，微生物负荷是影响微生物组变异的关键因素，并且在疾病相关性研究中可能混淆微生物物种的影响。这一发现为生物标志物的开发提供了新的思路，表明微生物负荷可能在解读微生物组对疾病的作用时发挥重要作用。
02.
微生物负荷与肠道微生物组的
分类和功能特征密切相关
本研究基于GALAXY/MicrobLiver联盟（包含1,894名参与者，平均年龄46.7岁，男性占69.5%）和MetaCardis联盟（包含1,812名参与者，平均年龄54.6岁，男性占44.8%）的粪便样本数据，分析了肠道微生物组的特征。GALAXY/MicrobLiver包括健康对照者、不同阶段的肝病患者、参与干预试验的个体及肥胖儿童/青少年等多样化群体，MetaCardis则侧重于心脏代谢疾病患者（如冠心病、代谢综合征、2型糖尿病及肥胖症患者）和健康个体。
本研究分析概述以及 GALAXY/MicrobLiver 和 MetaCardis 研究人群中微生物负荷与微生物组特征之间的关联
两组的微生物负荷数据存在显著差异（分别为6.5 ± 2.7e10 和 11.1 ± 5.8e10），这可能与各自使用的实验技术不同有关。然而，微生物组的分类和功能特征与微生物负荷始终相关。通过将微生物负荷与不同类型的肠道菌群联系，发现厚壁菌门（例如Ruminococcus）的微生物负荷最高，其次是普雷沃氏菌和拟杆菌肠型。
研究还发现，微生物组的多样性指数（如Shannon多样性指数、物种丰富度和Simpson多样性指数）与微生物负荷呈正相关，特别是Shannon多样性指数与微生物负荷的关联最为显著。进一步分析表明，短链脂肪酸生产菌和生长较慢的菌种（如振动杆菌、粪杆菌）与较高的微生物负荷相关，而一些与疾病相关的菌种，如Ruminococcus gnavus（与炎症性肠病相关）和Flavonifractor plautii（与结直肠癌相关），则与较低的微生物负荷相关。
微生物数量与两个研究人群的肠道微生物群分类特征密切相关
在微生物功能方面，脂多糖（LPS）生物合成相关基因在微生物负荷较低的样本中富集，糖代谢相关基因也与较低的微生物负荷相关。相反，鞭毛组装和细菌趋化性基因与较高的微生物负荷正相关，这些基因可能与肠道内的炎症反应和运输时间相关，进一步揭示了微生物负荷对肠道健康的潜在影响。
03.
微生物负荷与疾病的关联
在探讨与疾病相关的肠道微生物物种时，微生物负荷的关联性仍然是一个未完全探索的领域。尽管某些疾病的微生物负荷已通过实验得到了验证，但大多数疾病与微生物负荷之间的关系仍需进一步研究。为此，研究人员利用全球和日本4D数据集，进行了一项大规模的病例对照分析，涵盖了26种疾病，共涉及13,200例病例和18,511例对照。
结果表明，大约一半的疾病（14/26）与预测的微生物负荷显著相关。九种疾病与预测的微生物负荷呈负相关，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝硬化、艰难梭菌感染和HIV感染等，这些疾病往往与腹泻相关。平均而言，这些疾病患者的微生物负荷比对照组低17.3%。与之相反，五种疾病与微生物负荷呈正相关，包括慢传输型便秘、结直肠癌和高血压等，患者的微生物负荷比对照组高7.7%。
预测的微生物负荷与各种疾病相关
针对肠易激综合征（IBS），不同亚型（如腹泻型IBS-D和便秘型IBS-C）表现出显著不同的微生物负荷特征。腹泻型IBS-D与微生物负荷呈负相关，而便秘型IBS-C则表现为正相关。
进一步的微生物组成分析显示，负相关疾病通常伴随微生物多样性的降低，如克罗恩病和艰难梭菌感染；而正相关疾病则常见微生物多样性增加。研究还识别出86种与疾病关联的物种，如Alistipes属、拟杆菌属和真杆菌属等，这些物种在负相关疾病患者中减少，而在正相关疾病患者中富集。
这些发现揭示了微生物负荷和肠道微生物群落在不同疾病中的复杂关系，也为未来微生物生物标志物的开发及靶向疗法的探索提供了潜在的线索。
04.
总结与展望
总的来说在本项研究中，研究人员开发了一种机器学习模型，该模型能够仅通过分析粪便样本中的微生物种类和基因丰度来预测其中的微生物负荷。与传统的实验方法（如流式细胞术和qPCR）相比，这种方法无需额外的实验室检测，能够直接从现有的公共粪便宏基因组数据中推断微生物负荷。这为微生物学研究提供了一个更便捷的工具，尤其在没有实验室设备时尤为重要。
通过在大规模的微生物组数据集上应用该模型，研究人员发现微生物负荷是微生物组变异的重要决定因素，并与宿主的多种因素（如年龄、性别、饮食、疾病和药物等）显著相关。模型还揭示了不同疾病之间微生物负荷的差异，尤其是疾病伴随的生理和物理变化，如水分含量和运输时间等，可能会影响微生物群落。
然而，研究还表明，微生物负荷可能在疾病-微生物关联研究中起到混杂因素的作用，因为它可以影响疾病相关的微生物特征。尽管该模型不能直接推断因果关系，但它为探索微生物与疾病之间的关系提供了一个强有力的工具。这一方法不仅适用于粪便样本，也有潜力应用于其他环境中，从而为全球范围内的微生物负荷研究提供更多可能性！
最后，小便提醒那些经常便秘的女性，尤其要关注肠道健康了！
可申请进群者：技术与研发人员、医学工作者（正高级）、企业实控人、博士后，以上皆可以钉钉或飞书等办公平台，在职截图，学术主页链接认证；
不符合进群条件的勿加
