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衰老是导致疾病和残疾的主要原因之一。近日，美国卫生研究院院刊《背景研究》专题探讨了衰老生物学研究，包括如何测量衰老速度和进程，以及如何减缓甚至逆转衰老。
随着年龄的增长，患病和残疾的风险也随之增加。随着人们寿命的延长，更有可能患上至少一种与年龄相关的疾病。随着全球人口老龄化，这些疾病的全球负担预计会增长。与其在每种疾病出现时都进行治疗，不如从它们的共同根源入手：衰老过程本身，这是减轻这种负担的更有效方法。
如今，科学家认为衰老是万物随时间退化的趋势。斯坦福大学研究大脑衰老和神经退化的托尼·韦斯-科雷博士将其比作汽车。“你把它从停车场开出来时，它闪闪发光，一切运转正常。随着你多年来不断驾驶它，所有零件看起来都老了。它可能仍然运行良好，但暴露在风吹日晒和使用中会导致磨损加剧，最终出现故障。”
同样，人类的衰老也是由组成我们身体的分子和细胞的缺陷和损伤逐渐积累而导致的。但与汽车不同，我们的身体有修复这种损伤的内置机制。不过，即使是这些修复机制也会随着时间的推移而磨损。最终，积累的损伤足以影响整个器官和系统的功能。
随着年龄的增长，身体各处的损伤会逐渐增加
NIH 资助的研究人员一直在努力从分子水平更好地了解衰老。他们正在研究测量人们在健康问题出现之前衰老方式差异的方法。他们还在探索从分子水平减缓甚至逆转衰老的可能方法。这可能会带来更好的方法来预防或治疗与年龄相关的疾病和残疾。
01.
测量衰老
在判断某种治疗方法能否减缓甚至逆转衰老之前，你首先需要知道一个人的衰老速度。
众所周知，每个人的衰老速度都不同。有些人在 90 甚至 100 岁时仍然健康无病。而另一些人则在更早的时候患上与年龄相关的疾病，如癌症、心脏病和痴呆症。“生物年龄”这个概念通常用于描述这些差异。生物年龄反映了多年来积累的分子损伤，最终导致疾病和残疾。
生物年龄的差异可能在与年龄有关的疾病出现之前数年就已显现。因此，延缓衰老的治疗也需要在此类疾病出现之前就开始。为了确定治疗是否有效，必须跟踪人们的一生。这就是为什么研究人员一直致力于开发“衰老时钟”来测量一个人的生物年龄。
研究人员一直在探索测量生物年龄的新方法。
一种方法是测量各种生物标志物，并将它们与特定实际年龄的典型值进行比较。
哥伦比亚梅尔曼公共卫生学院研究衰老的丹尼尔·贝尔斯基博士解释说：“我们以普通人群为参考，我们会说，‘平均50岁的人看起来是这样的，平均60岁的人看起来是这样的，平均70岁的人看起来是这样的。’我们将您的生物标志物水平与该人口平均值进行比较，然后我们会说，‘啊哈，您看起来像55岁，所以我们会称您为生物学上的55岁。’如果您碰巧是65岁，那真是个好消息。如果您碰巧是45岁，那就应该采取行动了。”
贝尔斯基的团队与杜克大学的 Terrie Moffitt 博士团队和达尼丁纵向研究合作，开发了一种衰老“测速仪”，它显示一个人衰老的速度是快是慢。
研究人员专注于研究随年龄变化的DNA化学修饰，即DNA甲基化。为了开发这一测量方法，他们使用了达尼丁研究的数据，这是一项对1972-73年出生在新西兰的1,000多人进行的长期健康研究。
通过计算 18 种生物标志物测试衰老速度
作为研究的一部分，参与者在26岁至45岁之间的四个时间点接受了全面的健康评估。
这些评估收集了血液样本和19种跟踪各种器官系统功能的生物标志物的 DNA甲基化数据。利用机器学习工具，该团队开发了一种算法来识别45岁时与20年内19种生物标志物变化相关的DNA甲基化模式。他们将这种算法命名为DunedinPACE（根据表观基因组计算出的达尼丁衰老速度）。
随后，Belsky及其同事将DunedinPACE应用于其他长期研究的数据。这些研究中，根据 DunedinPACE的测量，衰老速度较快的人健康状况不佳、患上慢性病或早逝的风险更大。
Belsky希望DunedinPACE可用于测试延缓衰老的干预措施。它还可以帮助识别衰老速度比正常人快的人，因此患上与年龄相关的疾病的风险更大。“假设我今年45岁，我即将达到进行某些癌症筛查的年龄，”他解释道。“如果我的生理衰老速度更快，我的医生可能会想，‘哦，你知道吗，我们应该提前一两年开始进行这些筛查。’或者如果我的衰老速度很慢，他们可能会说，‘你知道，你可以决定等一两年。’”
甲基化时钟测量的身体和认知功能指标以及主观衰老迹象之间的关联效应
事实证明，即使是同一个人，不同器官的衰老速度也可能不同。例如，某人的心脏可能比身体其他部位衰老得更快。Wyss-Coray 已经证明，可以根据血液中某些蛋白质的水平来测量单个器官的衰老程度。特定器官的加速衰老会增加影响该器官的疾病风险。因此，了解单个器官的衰老速度可以帮助进一步关注那些最有可能在未来引起问题的器官。
02.
恢复大脑活力
衰老对健康最严重的影响之一是大脑。随着年龄的增长，神经元加强连接的能力（神经突触可塑性）会下降。突触可塑性，特别是大脑中称为海马体的区域，是学习和记忆所必需的。因此，随着年龄的增长，可塑性的丧失会导致认知障碍和神经退行性疾病的易感性增加。保持或恢复这种能力可能会让人们保持认知健康，并能够更长时间地独立生活。
科学家们一直在寻找有助于人们在年老时保持认知健康的因素。
2014年，Wyss-Coray及其同事发现，幼鼠血液可对老年小鼠的大脑产生有益作用。当幼鼠血液被注入老年小鼠体内时，它会改变与突触可塑性相关的基因在老年小鼠体内的激活或表达方式。它还增加了老年小鼠海马体的可塑性指标。当研究人员将幼鼠血浆注射到老年小鼠体内时，学习能力和记忆力得到了改善。这些结果表明，幼鼠血液中的某种物质可以逆转与年龄相关的可塑性丧失。
注射年轻血浆可改善老年小鼠的海马依赖性学习和记忆能力
你能得到的最年轻的血液大概是出生时的脐带血。给老年小鼠注射人类脐带血血浆对基因表达、可塑性和认知功能的影响与注射幼鼠血浆相似。因此，幼鼠血浆中的抗衰老因子也可以在人类脐带血中找到。
为了找出这个因素，研究小组比较了脐带血和年轻、老年小鼠及人类血浆中的蛋白质。他们将注意力集中在一种名为金属蛋白酶组织抑制剂 2 (TIMP2) 的蛋白质上。TIMP2也存在于小鼠海马体中，其水平随着年龄增长而下降。给老年小鼠注射TIMP2可提高其在大脑中的水平，促进海马体的可塑性，并改善学习和记忆。当脐带血中没有TIMP2时，对老年小鼠的学习和记忆没有影响。这表明TIMP2是造成这些影响的原因。
研究结果表明，年轻捐献者的血浆或其血浆成分可能用于治疗神经退行性疾病。Wyss-Coray 成立了Alkahest Inc.公司，对这种方法进行临床试验。但基于血浆的治疗方法可能还需要一段时间才能广泛使用。更广泛地说，Wyss-Coray的研究结果支持了这样一种观点，即衰老的某些后果至少是可逆的。
03.
限制卡路里
抗衰老疗法还有很长的路要走，那么，现在可以采取哪些措施来减缓衰老过程？
Belsky说，“人们为了保持健康所做的一切也是延缓衰老的最佳方法。”“体育锻炼是我们所知的最接近青春之泉的东西，”他解释道。健康饮食在延缓衰老方面也发挥着重要作用。
研究发现，健康饮食有助于延缓衰老的影响
有迹象表明生活方式干预也可能具有延长寿命和延缓衰老的潜力。其中一种研究得特别深入的方法就是限制热量摄入 (CR)。这种方法可以减少摄入的总热量，但仍然摄入足够的必需营养素。从酵母到啮齿动物，研究发现 CR 可以延长寿命并延缓与年龄相关的疾病。
为了查明CR是否也对人类有益，NIH 资助了“减少能量摄入的长期影响综合评估”（CALERIE）研究。200多名健康的中年志愿者被随机分为两组，一组参与者被要求在两年内将每日卡路里摄入量减少25%，并为此制定饮食和行为策略。另一组参与者则继续正常饮食。
热量限制组参与者平均减少了12.5%的卡路里摄入量。对于每天摄入2,000卡路里的饮食来说，这相当于每天减少250卡路里，大约相当于一个百吉饼的卡路里含量。参与者平均减掉了10%的体重，主要是脂肪。
Belsky领导的研究人员检查了CALERIE参与者的生物衰老速度。根据临床血液生物标志物测量，CR组参与者的衰老速度要慢得多。他们的DunedinPACE也出现了轻微但显著的下降，而另一组参与者则没有。
热量限制组参与者的生物衰老速度减慢
一个有趣的结果是，CR 导致肌肉组织轻微但显著的下降。但肌肉强度并没有显著下降。这表明CR可能改善了身体的肌肉质量。
研究人员希望进一步探索这一结果，并找出 CR 如何改善肌肉健康。该团队由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所 (NIA) 科学主任 Luigi Ferrucci 领导，Belsky 也参与其中。他们在研究开始时和一年间隔内分析了CALERIE参与者的大腿肌肉活检样本。
研究小组确定了1,000多个基因，这些基因在CR组和对照组之间的表达有所不同。许多受影响的基因已被发现在动物模型中受到CR的影响。与肌肉形成和修复、昼夜节律调节和与衰老相关的机制相关的生物途径中的基因表达增加。与此同时，与炎症相关的途径中的表达减少。这些途径中的几种变化似乎介导了CR对肌肉强度的影响。
与 AL（随意饮食）相比，CR（热量限制）中的炎症和 KRAS 信号均显著下调
值得注意的是，热量限制还对RNA剪接有影响。基因必须先转录成信使RNA (mRNA)，然后才能翻译成蛋白质。这种mRNA经过剪接才能达到最终形式。因此，如果单个基因的 mRNA以不同的方式进行剪接，则该基因可以产生多种蛋白质。热量限制导致许多基因产生的剪接变体发生变化，包括与肌肉生理学和衰老有关的基因。
从长远来看，热量限制或许能够防止与年龄相关的肌肉功能衰退。Ferrucci 乐观地认为，即使少量热量限制也能在很大程度上保护人们随着年龄增长而保持健康，尽管还需要进一步研究。
但费鲁奇赞同贝尔斯基的观点，即我们已经知道有很多实际措施可以减缓衰老。“积极锻炼是你能给自己最好的礼物，”他说。
他建议的其他措施包括不吸烟、保持健康体重、保证充足睡眠、接种所有推荐的疫苗、进行预防性癌症筛查以及治疗高血压和高胆固醇。“人们已经证明，如果你做这些事情，而且这些事情都是可行的，你的预期寿命可以延长 10 年。我们不需要灵丹妙药，”他补充道。“灵丹妙药已经存在。”
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