微信改版，容易找不到咱们的文章，记得把“细胞王国”公众号设为星标⭐️哦～
在当今社会，由于各种社会压力和心理因素，全球的抑郁症的患病率正在持续上升。目前，对抑郁症的治疗主要集中在心理咨询和药物治疗上。然而，随着对这一复杂疾病理解的深入，研究人员逐渐认识到单一治疗方法的局限性。令人振奋的是，精神益生菌可能能成为抗击抑郁症的潜在解决方案。
来自江南大学食品科学与技术学院的一项前沿研究发现，抑郁小鼠的海马区域中吲哚-3-乳酸（ILA）水平显著降低，而通过补充短双歧杆菌却能够逆转这一趋势。研究还发现，双歧杆菌中关键的芳香族乳酸脱氢酶基因对ILA的产生至关重要。这一发现不仅突显了双歧杆菌的潜力，也为我们揭示了精神益生菌通过激活芳烃受体信号通路来缓解神经炎症的机制，提供了情绪障碍微生物疗法的新视角。通过探索这些微生物的遗传基础，我们或许能够找到更有效的应对抑郁症的新方法。
在过去的几十年里，抑郁症的患病率逐渐上升，已超过心血管疾病和癌症，成为全球导致残疾的首要原因。社会和心理压力在抑郁症的发生中发挥着关键作用，这一点在COVID-19大流行期间尤为明显，导致抑郁症的发病率急剧上升。造成这种现象的原因包括失业、长时间久坐和社会孤立等。
COVID-19之后，抑郁症的发病还被认为与病毒感染、神经胶质细胞增生以及神经炎症引发的外周免疫炎症有关。然而，由于抑郁症的发病机制复杂且多样，目前临床实践中使用的传统抗抑郁药和心理疗法的效果有限。有研究表明，超过三分之一的患者对一线治疗反应不足。
传统的抗抑郁药物主要基于“单胺缺乏假说”，但这一理论无法充分解释治疗效果的延迟和个体反应的差异。从单胺氧化酶抑制剂的偶然发现推导出血清素（5-羟色胺，5-HT）缺乏会导致抑郁症状的结论仍存在很大争议。研究显示，简单改变大脑中5-HT水平都不足以诱发或缓解临床抑郁症状。因此，我们迫切需要开发新的抗抑郁策略，以更好地应对抑郁症发病机制的多样性。
近年来，科学界越来越关注肠道菌群与中枢神经系统之间的双向信号传导，这一现象被称为“微生物-肠-脑轴”。研究发现，肠道菌群的变化与抑郁症之间存在密切联系，并已建立了因果关系，表明肠道微生物的变化可能对抑郁症状产生直接影响。
例如，有研究显示，经过四周的粪便微生物移植（FMT）治疗后，两名重度抑郁症患者的症状显著改善，转变为轻度抑郁状态。其中一名患者的改善效果甚至持续了八周。类似的情况也在患有肠易激综合征、功能性腹泻或功能性便秘的患者中得到观察。这些结果尽管令人鼓舞，但FMT在抑郁症治疗中的广泛应用受到供体筛查标准化管理和潜在安全风险的限制。这些发现都强调了肠道微生物组组成与心理健康之间复杂而微妙的关系。
与此相比，益生菌作为一种更安全且适用范围更广的治疗策略逐渐受到重视。这些被称为“精神益生菌”的活性微生物，在适量摄入时能够为精神疾病患者带来健康益处。在过去十年中，精神益生菌因在动物实验和临床试验中展现的抗抑郁效果而获得学术界认可。这种替代疗法特别适用于对传统药物不耐受或没有反应的患者，并可能在一定程度上增强传统药物的疗效。
精神益生菌改善情绪的潜在机制包括提高脑源性神经营养因子和血清素水平、减少微生物介导的炎症以及激活迷走神经。在本研究中，研究团队观察到长期应激导致抑郁的小鼠，其肠道和大脑中的吲哚-3-乳酸（ILA）水平显著下降。然而，补充精神益生菌短双歧杆菌CCFM1025（Bre1025）后，这些水平得以恢复。此外，他们还研究了多种双歧杆菌种的精神益生潜力，并确认携带Aldh基因的双歧杆菌确实具有精神益生特性。研究表明，双歧杆菌衍生的ILA实现抗抑郁效应可能与芳烃受体（AhR）信号通路的激活有关，从而缓解神经炎症。
在探讨短双歧杆菌（Bre1025）对情绪调节的影响时，研究人员发现不同菌株在此方面的能力存在显著差异。与对照菌株Bre3M5相比，Bre1025在缓解慢性不可预测性轻度应激（CUMS）引起的焦虑和抑郁样行为方面表现得更为出色。
尽管小鼠肠道中两者的定植水平相当，但Bre1025干预显著改变了肠道菌群的代谢物组成。与CUMS组相比，Bre1025的干预增加了ILA、吲哚-3-丙烯酸和染料木黄酮的含量，同时降低了5-羟基吲哚-3-乙酸、鸟氨酸和丙烯酸等代谢物。通过对京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行代谢途径富集分析，研究人员发现Bre1025能够逆转CUMS引起的色氨酸代谢途径中ILA的异常下降。
吲哚-3-乳酸与Bre1025介导的抗抑郁作用相关
进一步的实验表明，Bre1025在体外的ILA产量明显高于对照菌株。通过去偏稀疏偏相关分析，研究人员确认ILA是关键的肠道代谢物，并且与强迫游泳测试（FST）和悬尾测试（TST）中的不动时间呈显著负相关。此外，Bre1025干预有效抵消了CUMS引起的血清和海马中ILA水平的异常下降，并提高了下游吲哚衍生物吲哚-3-丙酸（IPA）的产生。
临床研究也支持了肠道菌群衍生的ILA具有潜在的抗抑郁作用。例如，重度抑郁症（MDD）患者的血清中吲哚衍生物水平显著降低。研究人员在40名受试者（抑郁症患者与健康个体比例为1:1）中进行了验证实验，结果显示抑郁症患者血清中的ILA、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-醛（IAld）水平显著低于健康个体，而粪便中的ILA水平也显著降低。
在微生物研究中，吲哚及其衍生物主要来源于色氨酸（Trp）的生物转化。研究人员评估了Bre1025在双歧杆菌限定培养基（BDM）中生产吲哚乳酸（ILA）的能力，该培养基补充了不同浓度的Trp。研究发现，底物的浓度对Bre1025的生物量积累影响不大，但对ILA的生产却有显著影响，ILA水平随着Trp浓度的增加而上升。
接着，研究人员调查了Bre1025基因组中是否存在已知参与色氨酸转化为ILA的基因，包括芳香族氨基酸氨基转移酶（Arat）、苯基乳酸脱氢酶（Fldh）和醛脱氢酶（Aldh）。这三个基因对色氨酸浓度变化的表达模式类似，因此难以确定它们对ILA生产的具体贡献。为此，研究人员分别构建了这三个基因的插入突变体。尽管突变体在体外生长上未受影响，Bre1025的细胞外ILA产量却显著下降。尤其是Aldh突变株完全抑制了ILA生成。
Bre1025通过 Aldh基因将色氨酸代谢为ILA
进一步分析显示，当色氨酸作为底物时，Aldh突变体无法产生ILA，而在野生型和突变体中都未能产生吲哚-3-丙酮酸（IPYA）。这表明Bre1025可能缺乏将色氨酸转化为IPYA所需的酶，或者该酶在营养不足时不活跃。此外，当以IPYA为底物时，虽然两株菌株均能产生色氨酸，但产量比例显著不同，说明Aldh负责将IPYA转化为ILA。
值得注意的是，两株菌株均未表现出将ILA逆转为IPYA或色氨酸的能力，也没有进一步将ILA转化为其他吲哚代谢物的能力。基于这些结果，研究人员推测Bre1025有两条将色氨酸转化为ILA的途径：一条是通过Arat将色氨酸转化为IPYA，然后由Aldh转化为ILA；另一条则可能是Aldh直接将色氨酸转化为ILA，而缺乏将其转化为其他吲哚代谢物的能力。这些发现为理解Bre1025在色氨酸代谢中的角色提供了新的视角。
总的来说，肠道菌群产生的肠道特异性分子ILA可以通过AHR信号通路直接调控大脑炎症，进而影响神经行为。这些能够合成ILA的双歧杆菌菌株，显示出作为有前途的精神益生菌的潜力。这一发现不仅丰富了我们对抑郁症机制的理解，也为菌群-肠-脑轴理论提供了新的视角。
同时，它在分子和遗传层面为精神益生菌的选择与开发提供了重要依据，可能预示着未来在治疗精神障碍，尤其是抑郁症方面的临床应用潜力。
