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先天性心脏病（简称先心病）是指胎儿在发育过程中，由于遗传或环境因素的影响，导致心脏结构或功能的异常。它是最常见的出生缺陷之一，通常在婴儿出生时就被诊断出来，涉及心脏的多个部分，如心房、心室、心脏瓣膜以及血管等。根据世界卫生组织（WHO）的数据，该病的发生率大约为每千名活产婴儿中有8到10名患有此病。
先心病又分为不同的几个类别
患有先心病的患者轻则没有明显症状，甚至终身不会发现；中重度的患者（如大动脉转位、严重室间隔缺损、法洛四联症等）如果未得到及时治疗，可能导致严重的心脏衰竭、紫绀、低氧血症等，并且影响生长发育。在适当的外科手术治疗后，该病的预后会有所改善，但仍可能面临一些长期的健康问题。
最近，来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队和梅奥诊所一起尝试将人源性干细胞培育出的心肌细胞植入患有先行病的猴子心脏内，结果显示这些细胞成功融入了周围宿主心肌组织，动物的情况也有了很大的改善。让我们来一起看看这项成就是如何实现的吧！
01.
单心室先天性心脏缺陷是什么？
单心室先天性心脏缺陷是一类罕见但严重的先天性疾病，患者心脏的一个心室由于发育不全或缺乏隔膜而只能依靠单个心腔维持血液循环。这些缺陷包括左心发育不全综合征、肺动脉闭锁和三尖瓣闭锁等。它们通常在出生后几天内就需要紧急手术或其他医疗干预，因为这些病症可能危及生命。
单心室先天性心脏缺陷是一类罕见但严重的先天性疾病
对于这些患者，尤其是那些主要依赖右心室的情况，右心室会因需要对抗全身循环压力而承受严重的负担。这是一项异常艰巨的任务，因为右心室原本是为低压的肺循环设计的，而非全身循环。尽管现代手术技术可以延长患者的生命，但几乎所有单心室患者都会经历长期的心力衰竭，最终可能需要心脏移植。然而，心脏移植并非易事，因为供体器官极其稀缺，且大多数患者年龄尚小，进一步增加了挑战。
02.
干细胞疗法：心力衰竭的新希望
为延缓或减少心脏移植的需求，研究人员随即提出了干细胞疗法。通过移植干细胞衍生的心肌细胞，科学家们希望能够修复或增强患者的心室功能。例如，使用人类胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞可以在非人类灵长类动物模型中成功存活，并改善心脏功能。这些移植细胞能够重新肌肉化疤痕组织，部分恢复心脏的正常功能。
研究人员利用来自三位人类捐赠者的原代真皮成纤维细胞培养物，成功生成了四个诱导多能干细胞（hiPSC）克隆，并进一步分化为对应的心脏谱系细胞（hiPSC-CL）批次，用于心脏移植研究。hiPSC 表现出高水平的 TRA-1-60 和 TRA-1-81 表面蛋白，表明其具有未分化多能干细胞的特性，并且其 RNA 表达谱与多能细胞一致。在分化为 hiPSC-CL 后，这些细胞的心脏肌钙蛋白（cTnT 和 cTnI）表达水平达到 57% 至 88%，展现了较高的心肌细胞特异性。
非人类灵长类动物心脏压力超负荷模型的开发和特征描述
在第 20 天，hiPSC-CL 显示出典型的心肌细胞 RNA 表达谱，并通过光学传感器（ArcLight）检测到了其心腔特异性。实验表明，hiPSC-CL 在超快速整流钾电流去极化时表现出快速荧光变化，能够捕捉心肌细胞的电活动。这些细胞表现出与典型心房和心室电生理亚型相符的动作电位特性，进一步证实其功能性。通过分析 30 个自发跳动的心肌细胞，研究人员发现所有四个批次均能再现心脏的基本电生理特征，为干细胞在心脏移植中的应用提供了可靠依据。
心脏移植物在细胞移植后 4 周和 12 周具有相似的血管化和分裂细胞的存在
随后，研究人员开发了一种新型非人灵长类动物（NHP）模型，以评估将人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CL）用于治疗右心室压力超负荷的可行性。该模型通过肺动脉束带（PAB）手术在恒河猴中诱发右心室压力升高，并优化了手术参数，将压力梯度控制在15-23 mmHg，以减少严重并发症。在成功接受PAB的6只猴子中，4只还接受了免疫抑制治疗，并移植了hiPSC-CL细胞（10 × 10⁶细胞/kg）至右心室心肌。研究发现，移植细胞的安全性较高，未引发心律失常，而仅接受束带手术的猴子出现了心律失常事件。尸检结果显示，移植的hiPSC-CL在心肌中存活，并通过苏木精-伊红染色、Masson三色染色及人类特异性心脏肌钙蛋白I（cTnI）免疫染色得到验证。
03.
移植后存活率超90%，
总体安全性较高
在 16 只接受 hiPSC-CL 细胞移植的猴子中，5 只出现了室性心动过速（VT），并表现出不同的结果：
• 1只高剂量组动物在细胞注射 3 天后因持续性 VT 死亡。
• 1只低剂量组动物在注射 9 天后出现持续性 VT，通过使用胺碘酮成功治疗并完成了研究。
• 另外3只发生发作性 VT 的动物无需治疗，其症状在注射细胞后 19 天内自行消退。
此外，还检测到一些轻微的心律异常，包括室上性心动过速、室性早搏和心室成对，这些事件均在 28 天内消失。值得注意的是，对照组（仅绑带或载体组）未出现任何 VT 事件，表明心律失常与细胞注射可能相关，但总体风险较低。在超声心动图和临床评估中，所有实验动物的心脏功能均未出现明显障碍。
注射 hiPSC-CLs 后检测到心室性心律失常事件
研究还通过多次血液检测评估了心脏损伤的可能性。尽管在细胞注射后第 2 周和第 4 周观察到与应激反应相关的血液学变化，但这些指标在第 8 周和第 12 周恢复至基线水平。心脏生物标志物（如肌酸激酶 MB 和 B 型利钠肽）在所有时间点均未显著增加，显示心脏未受严重损伤。乳酸脱氢酶（LDH）水平有所升高，但这与模型相关的组织损伤有关，非心脏特异性。此外，cTnI 水平仅在个别动物中轻微上升，且未超过临床显著范围。
总体来看，尽管 hiPSC-CL 移植可能导致短期内心律异常，但这些不良反应多为暂时性且可控。研究未发现与移植相关的显著心脏损伤或功能障碍，表明这种治疗策略在右心室压力超负荷模型中的总体安全性较高。
04.
当下的挑战与无限的前景
总的来说，这项研究在先天性心脏病的临床应用中具有非常重要的历史意义，为患者提供了改善心脏功能的新希望。本研究结果表明，这种技术在安全性和有效给药方面具备潜力，为未来临床试验设计提供了关键指导。
然而，将这种方法推广到临床应用仍面临诸多挑战。目前的生产工艺可满足早期试验需求，但后期研究需要通过封闭和半自动化平台扩大生产规模，同时开发效力测定方法并积累早期人体数据，为优化最终产品提供支持。
直接向心脏输送细胞的复杂性也促使研究人员探索微创给药技术，通过导管实现低风险、个性化的治疗方案。基于非人灵长类模型的研究进一步验证了这一策略的可行性和安全性，特别是为因非缺血性先天性心脏缺陷导致的严重心力衰竭患者带来了临床应用的希望。随着生产技术、给药方法的完善以及更多数据的积累，这项技术有望为改善先天性心脏病患者预后提供突破性进展！
对此，研究主导者恩伯格博士表示：“这项研究证明了在第一个非人类灵长类动物右心室压力超负荷模型中使用干细胞的可行性和安全性。尤其是猕猴，在推进心脏病、肾病、帕金森病、眼病等干细胞疗法方面发挥了重要作用。”
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