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细胞重编程技术的起源可以追溯到2006年，当时，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）和他的团队首次成功地通过转染四个基因（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）将成年小鼠的成纤维细胞重新编程为具有胚胎干细胞特征的诱导多能干细胞（iPSCs）。这一突破性成果不仅为干细胞研究开辟了全新的方向，也使得“重编程”这一概念成为生物医学领域的重要术语。
然而就在最近，多伦多大学的一个研究小组发现，神经嵴干细胞 -- 一种存在于皮肤和其他身体部位的细胞类型，可能是真正的重编程神经元来源。该理论认为，人体可能只有1种特定类型的干细胞具备了能够被重编程为多种不同细胞类型的独特能力。这一发现无疑极大地挑战了当前细胞重编程领域的主流理论，可能会为给再生医学带来完全不一样的思考角度。
细胞重编程技术：
起源、发展与瓶颈
细胞重编程是一个非常令人兴奋的领域，自2006年问世以来，它打破了我们对细胞发育过程的传统认知。1957年，科学家Waddington提出了一种模型，描述了细胞如何在发育过程中逐渐失去变成其他类型细胞的能力。在这个模型中，发育初期的细胞具有很强的分化潜力，可以转变成多种类型的细胞；但随着发育的进行，这种潜力逐渐受到限制，最终细胞只能维持在特定的成熟状态。
然而，细胞重编程技术为这个过程提供了新的突破。通过在已经成熟的细胞中加入一些特定的转录因子（调控基因表达的蛋白质），这些细胞可以重新回到类似发育初期的状态，甚至直接转变成另一种类型的成熟细胞。
细胞重编程技术流程图
尽管如此，重编程并不是一个完美的过程，通常只有少部分细胞能够成功转变成目标细胞。关于这一点，科学家提出了两种可能的解释。一种认为所有细胞在起点上都有相同的转变潜力，但由于某些随机因素，只有一部分细胞能够成功转变；另一种认为，只有部分细胞天生具有更强的能力，能完成重编程。
到底孰对孰错？今天第一种理论迎来了一个新兴的挑战者。
多伦多大学分子研究中心的研究者（即论文第一作者）贾斯汀·贝莱尔-希基 (Justin Belair-Hickey) 发现，细胞重编程的成功与起始细胞的类型和发育谱系有很大关系。例如，皮肤细胞作为常见的重编程材料，其内部并非完全相同，而是存在不同的细胞类型。有研究表明，皮肤中的某些特定类型的细胞（比如神经嵴细胞）更容易被重编程为神经元，这表明细胞的发育历史可能对重编程结果有重要的影响！
皮肤细胞的惊人转变：
自主生成神经元
在过去的研究中，我们已经建立了将小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）直接转化为诱导神经元（iN）的方法。在这一实验中，研究人员使用了来自胚胎第14.5天（E14.5）小鼠的头部和颈部皮肤组织，结合病毒递送技术，过表达了三个神经元命运指定转录因子 -- BRN2、ASCL1和MYT1L（统称为BAM因子），通过这些转录因子的引导，MEF会被直接重编程为iN。经过两周的BAM因子表达，研究人员通过BIII微管蛋白（TUBB3）的表达以及突起的形成来评估iN的转化效率。iN的标志是其小圆形胞体和长出至少三倍于胞体的突起。
研究人员进一步探讨了皮肤组织中的其他细胞类型，特别是神经嵴（NC）谱系细胞。NC谱系细胞能够分化为多种细胞类型，包括黑色素细胞、施万细胞、真皮成纤维细胞和脂肪细胞。为了追踪这些NC来源的细胞，研究者使用了特定的小鼠模型，可以在NC细胞发育早期进行不可磨灭的标记。
研究表明，在直接重编程之前，培养的皮肤细胞大部分为NC来源，且显示出典型的成纤维细胞形态。这一结果与之前的研究一致，证明NC谱系在皮肤中占有重要地位，并在重编程过程中发挥作用。
iN 来源于皮肤 NC 细胞
在进一步的分析中，研究人员发现，虽然大部分NC MEF细胞表达了SOX2，这证实了谱系标记的准确性，但只有少数NC细胞正在增殖并呈SOX2阳性。此外，这些细胞通常不表达NC标记物P75，并且没有P75阳性细胞增殖。重编程后，结果显示iN的绝大多数细胞来源于NC谱系，而非NC来源的iN细胞则几乎为零。这一发现表明，尽管皮肤细胞种类复杂，但直接重编程过程中，NC细胞在转化为iN方面占据主导地位。
进一步的实验表明，在没有BAM因子诱导的基础培养条件下，NC细胞几乎没有分化为iN，证明BAM因子在诱导NC细胞转化为iN的过程中至关重要。经过三周的重编程，iN开始表达更为成熟的神经元标志物，如VGLUT1、TBR1和GABA，进一步验证了这一重编程方案的有效性。
重编程新现象的背后：
两种机制孰对孰错？
为了弄清楚这一现象的原因，研究人员提出了两种可能的解释：一种是 NC 细胞能通过某种机制，能够抑制其他非 NC 细胞转变成神经元；另一种则是，NC 细胞本身具有直接转变为神经元的自主能力。
为了测试这两种假设，科学家们采用了一种特殊的小鼠模型，这些小鼠的 NC 细胞在被激活后会发出红色荧光（tdTomato）。研究人员将这些小鼠的细胞分成两组，一组是含有 NC 细胞的“红色荧光”细胞组，另一组则是没有 NC 细胞的“非红色荧光”组。然后，他们用直接重编程的方法，将这两组细胞转变为神经元，观察最终的结果。
NC 前体细胞是大多数 iN 的来源
实验结果非常清晰：几乎所有转变成神经元的细胞，都来自于含有 NC 细胞的那一组。而在没有 NC 细胞的那一组，几乎没有细胞转变成神经元。虽然在少数情况下，一些红色荧光的细胞误分配到了非 NC 细胞组，但这些细胞并没有转变为神经元。这表明，NC 细胞本身具备某种特殊能力，可以自主地转变为神经元，而不需要借助其他细胞的帮助。
NC 谱系 iN 显示出典型的电生理特性
除了观察细胞的形态变化，研究人员还用电生理学技术对这些转变后的神经元进行了测试。通过精密的电流记录，他们发现这些神经元表现出了典型的电生理特性 -- 比如能够响应电流注入并产生动作电位（神经元之间信号传递的基础）。当研究人员使用河豚毒素这种钠通道阻滞剂时，细胞的动作电位消失，进一步验证了这些细胞的确具备神经元的基本功能。
新发现，新解释，新愿景
在对MEF（小鼠胚胎成纤维细胞）直接重编程为诱导神经元（iN）的研究中，早期的解释模型认为MEF可以通过直接的谱系转换变为神经元。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，iN的形成往往涉及到NC（神经嵴）前体的定向分化，而不是简单的细胞谱系转换。这意味着在MEF重编程过程中，可能是通过调动NC前体的特征而非直接改变MEF细胞命运来实现神经元分化。
直接重编程实验中 iN 产生的最新模型
最近的研究也表明，NC前体具有类似多能干细胞的特征，能够在特定条件下重新激活一些以前认为只存在于胚胎早期的多能性基因表达。这些特征使得NC前体能够维持其广泛的分化潜力。在某些成熟组织中（包括皮肤），移除NC前体后，它们依然保持着类似早期胚胎发育阶段的分化能力。这一发现提示，在iN重编程实验中，NC前体可能会通过重新激活多能性基因网络来促进神经元的形成。
一些研究还指出，NC前体的基因表达模式可能影响MEF或其他成纤维细胞的重编程结果。例如，有研究表明，NC前体是多能性重编程的关键底物，这为我们理解iN重编程提供了新的视角。事实上，近期的一些研究也发现，某些在NC谱系中衍生的周细胞具有与神经干细胞相似的基因特征，这为重编程的潜在机制提供了更多证据。
研究生 Justin Belair-Hickey 和教授 Derek van der Kooy
对于这项研究，首席研究员、唐纳利中心和多伦多大学特默蒂医学院的分子遗传学教授德里克·范德库伊 (Derek van der Kooy) 说道：“神经嵴干细胞可能没有被研究细胞重编程的其他人注意到，因为尽管它们遍布全身，但它们也很罕见。因此，它们可能被误认为是各种组织类型的成熟细胞，可以重新编程为其他细胞类型。总而言之，我认为我们发现了一组独特的干细胞，可以通过研究它们来了解细胞重编程的真正潜力。”
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