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人体总共有约78个器官，其中有个器官和你的免疫系统的关系堪比“免疫细胞”的启蒙老师，但你可能听都没有听过它，它就是你看不见摸不着的 -- 胸腺。虽然胸腺不在你日常的健康检查清单上，也没有像心脏或肝脏那样常常引起人们的关注，但它在你免疫系统的发育中扮演着至关重要的角色。
研究结果发表在权威免疫学杂志《Immunity》上
然而，随着年龄的增长，胸腺逐渐萎缩，它的“教学”功能也开始减弱。这一过程是免疫衰老的核心之一。年轻时，胸腺每天源源不断地“生产”大量的幼稚 T 细胞，这些细胞被送往全身各个部位，充当免疫战士。但随着胸腺的退化，这一过程逐渐减少，导致免疫反应的效率下降，身体变得更加容易受到感染和疾病的侵袭。
最近，来自美国华盛顿大学的研究团队揭示了胸腺退化的机制，并通过单细胞分析技术，首次明确了与免疫衰老密切相关的“近期胸腺移出（RTE）”细胞的变化。这可能是衰老指标领域的又一大全新突破！
胸腺是个啥玩意儿？
它在免疫系统中发挥多大的作用？
胸腺是人体一个重要的免疫器官，位于胸部上方靠近心脏的前方，形态呈两叶状。它的主要功能是生成和培养T细胞，这些细胞在免疫系统中扮演着关键角色，能够识别并摧毁外来病原体（如病毒和细菌）以及癌细胞。胸腺在生命的早期阶段发挥着至关重要的作用，特别是在儿童时期，它的体积较大，功能也最为活跃。随着年龄的增长，胸腺会逐渐缩小，脂肪组织开始替代其原有的功能性组织，这也导致了免疫系统在老年人中的反应能力逐渐减弱。
胸腺的内部构造
胸腺的内部结构分为皮质和髓质两个部分，皮质主要含有大量未成熟的T细胞，而髓质则主要由较为成熟的T细胞组成。在胸腺内，T细胞经过严格的“免疫教育”程序，确保它们既能有效识别外来病原，又能避免攻击自身组织。这一过程包括正选择和负选择。正选择是指胸腺内的T细胞必须能够识别身体内的主要组织相容性复合物（MHC），而负选择则是通过消除那些能够识别并攻击自身细胞的T细胞，防止自身免疫性疾病的发生。
尽管胸腺在成年后会逐渐萎缩，但它仍然在人体免疫反应中起着一定作用。随着胸腺功能的衰退，老年人更容易受到感染，也更容易出现免疫失调的情况。这也是为什么近年来，科学家们开始转向于关注研究如何通过促进胸腺再生或增强其功能来减缓免疫衰老过程，这也是现代免疫学和衰老研究中的一个重要方向。
胸腺衰老标志物，
择中取优可不容易！
有研究表明，胸腺输出的标志不仅仅是幼稚T细胞的数量，还包括血液中循环的近期胸腺移出物（RTEs）。具体来说，RTEs是指那些刚从胸腺移出的T细胞，它们的存在可以反映胸腺的输出能力，因此被视为衡量免疫衰老的一个重要指标。尽管如此，准确识别人类的RTE仍然面临挑战，尤其是在与动物模型相比时。动物模型中可以通过基因或手术干预清楚标记RTE，但在人体中，识别这些细胞的策略还不完全成熟。
一种常见的RTE标记方法是通过T细胞受体切除环（TREC）来识别。TREC是T细胞在胸腺发育过程中形成的DNA片段，它们富集于CD8+和CD4+T细胞中，因此被认为是RTE的标志物。然而，使用TREC作为标记物存在一些局限性。例如，由于胸腺内的T细胞在发育后期会经历增殖，这可能会导致TREC的稀释，从而影响TREC在RTE中的富集程度。此外，即使在胸腺切除术后数十年，TREC+细胞仍然存在，因此TREC标记物并不能有效地指示近期移出的RTE。
CD8与CD4天然T细胞的重塑模型
在此背景下，新的标记策略应运而生。一些研究发现，CD31表达可以作为幼稚CD4+T细胞的RTE标志之一。尽管如此，胸腺切除术后患者体内仍然存在大量的CD31+幼稚CD4+T细胞，这表明CD31可能是一个过于广泛的标记。另一种更具潜力的标志是PTK7，它在最不成熟的CD4+RTE中富集。PTK7+细胞通常是从胸腺中最近出来的RTE，它的表达在细胞经历2-3个增殖周期后就会消失。尽管如此，我们目前仍然缺乏能够可靠标识CD8+T细胞池中RTE的标记物，对幼稚CD4+T细胞内RTE的了解也非常有限。
为了克服这些挑战，最新的研究是通过转录组和表观遗传学的方法，鉴定出了一些不同的CD8+和CD4+RTE亚群。这些亚群的特征是SOX4+、IKZF2+、TOX+，并且表面CD38的表达较高。研究表明，CD38是一个普遍的RTE表面标记物，可以用于这些细胞的表型和功能特征分析。
SOX4+RTE细胞，
独特遗传表观的天选之子
在漫长的探索中，研究团队利用先进的单细胞技术，深入探索了年轻人体内的免疫细胞，终于发现了一种特定类型的免疫细胞 -- SOX4+幼稚T细胞。
SOX4是一种重要的转录因子，能够帮助定义T细胞的不同状态。通过对年轻供体的CD8+和CD4+ T细胞进行单细胞测序，研究人员能够更精确地查看每个细胞的基因表达和染色质可及性（即DNA能否被转录因子和其他分子访问）。这种高分辨率的检测揭示了两类主要的SOX4+幼稚T细胞群体，这些群体在基因表达和染色质结构上存在差异。
SOX4 +簇染色质可及性的单核分析
通过进一步的分析，研究人员发现SOX4+群体的转录特征与通过其他技术手段识别到的RTE（重排T细胞受体群体）非常吻合。这些细胞的染色质结构也与SOX4相关的基因如IKZF2、TOX等分子的活动相关联。其中，IKZF2是一个关键的转录因子，它在T细胞发育中扮演着重要角色，尤其是在胸腺中的细胞中表达较高。而在循环系统中的这些细胞，IKZF2的表达则相对较低。
总的来说，这揭示了SOX4+幼稚T细胞在表观遗传层面上的独特特征，尤其是在IKZF2的调控下，这些细胞展示了特殊的转录模式和功能状态，非常适合作为胸腺的衰老衰老指标。
独特，就独在“CD38”
进一步的研究表明，CD38 分子是 CD8+ 和 CD4+ 新生T细胞（RTE）的一种表面标志物，且在胸腺细胞发育过程中发挥重要作用。特别地，成熟的单一正（SP）胸腺细胞与 RTE 在 CD38 表达上有高度相似性，这一特性帮助流式细胞术在幼稚 T 细胞池中精确识别这些细胞群体。1998年，有研究发现胸腺细胞和新生儿幼稚 CD4+ T 细胞之间的 CD38 表达水平相近，这表明该细胞群代表了成人胸腺细胞与成熟的幼稚 CD4+ T 细胞之间的过渡阶段。因此，CD38 不仅是幼稚 CD8+ T 细胞的 RTE 标志物，也是通用的 T 细胞 RTE 标志物。
幼稚T 细胞的年龄依赖性重塑
为了进一步探索幼稚 T 细胞与年龄相关的变化，研究者使用了针对这些蛋白质的定制光谱流式细胞术面板，分析了 158 名年龄在 25 至 85 岁之间的个体。结果发现，CD38++ RTE 在 CD8+ 和 CD4+ 幼稚 T 细胞中的比例随着年龄的增长而下降，这反映了胸腺功能的衰退。这一发现与在外周组织中观察到的 CD38 表达增加相对立，后者与衰老密切相关。此外，CD25lo 幼稚 CD4+ T 细胞随着年龄的增长而积累，这一现象与先前的研究一致。与此同时，CXCR3hi 幼稚 T 细胞在 CD8+ 和 CD4+ 群体中逐渐增加，而这类细胞与 CD25lo 或 CD38++ 细胞不同，且此前并未在幼稚 CD4+ T 细胞中被报道。
可靠的 RTE 标志物能够有效评估免疫系统“复兴”干预的效果，特别是在热量限制或体育锻炼等研究中，反映了胸腺的退化状态。已有研究显示，感染及某些疾病（如肥胖、LDL 水平升高等）会加速胸腺退化，并影响 RTE 产生，进而破坏免疫平衡。因此，RTE 的定量评估能够为疾病进展提供重要的见解。
局限性与前景
尽管团队首次精准定义了 RTE 幼稚 T 细胞，并识别了其标志性表面蛋白 CD38 的高表达作为区分 RTE 的重要特征，但本次试验仍存在着一些局限性。
首先，CD38的表达受冷冻保存时间的影响，冷冻时间越长，CD38+细胞的比例越低。因此，在评估CD38表达时，冷冻保存时长的差异是一个需要谨慎考虑的因素。直接比较冷冻保存时间差异较大的样本可能导致结果的偏差。此外，由于“记忆样幼稚T细胞”的定义仍在不断演进，使用流式细胞术准确识别这些细胞也面临一定挑战。因此，尽管流式细胞术在细胞分析中提供了强大的工具，但在某些细胞亚群的鉴定上仍然存在局限性。
但总的来说，基于本研究的发现，识别和区分幼稚T细胞的表型变化将有助于进一步理解免疫衰老的机制。特别是CD38++和SOX4+作为CD8+和CD4+ RTE的标志物，可能为衰老免疫系统的早期标志提供新的方向。通过深入探讨CD38++幼稚细胞减少、CXCR3hi幼稚细胞增多以及CD25lo幼稚CD4+细胞比例上升的变化趋势，或许可以为衰老相关免疫缺陷的诊断和干预提供新的靶点。这些结果的应用潜力不仅在免疫学领域，对于延缓衰老、改善老年免疫功能也具有重要意义！
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