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“真是见鬼了！我明明吃的那么少，每天也有运动，体重怎么还是下不去？” -- 这样的话有出自过你的嘴巴吗？肥胖不仅仅是影响外表的“多余脂肪”，它还会对健康和心理产生深远的影响。临床研究表明，肥胖会显著增加心血管疾病、糖尿病和某些癌症的风险，甚至与寿命缩短也有密切关系。此外，肥胖者通常更容易遭受负面情绪的困扰，例如低自尊、焦虑和抑郁。
面对这些健康与心理的双重压力，减肥显得尤为重要。然而，正如许多临床数据所示，减肥并非仅靠意志力就能轻松达成。最近，来自斯坦福大学医学院和贝勒医学院的科研人员在《Cell》杂志上报告了他们的最新成果 -- β-羟基丁酸苯丙氨酸（BHB-Phe），这个药物似乎可以通过与大脑神经元的相互作用来调节食欲和体重。让我们来看看BHB-Phe是如何为肥胖管理提供一个全新视角的吧！
01.
神奇的羟基丁酸
千百年来，哺乳动物的代谢系统在进化中形成了一套复杂的营养反应路径，可以将外部能量来源的可用性与体内代谢平衡连接起来。这些路径涉及细胞内能量代谢物的动态变化，这些代谢物既作为能量来源，又发挥调控作用。其中一个重要例子是β-羟基丁酸（BHB），这是一种在饥饿、间歇性禁食或生酮饮食下水平升高的酮体。
BHB不仅是大脑、心脏等组织的重要能量来源，还作为信号分子，能够调控多种生理活动。它可以激活G蛋白偶联受体、调控蛋白质翻译后修饰或抑制核组蛋白去乙酰化酶，进一步影响细胞和代谢过程。
β-羟基丁酸旁路途径产生抗肥胖酮代谢物
经典的BHB代谢路径早已明确，在肝脏中通过脂肪酸氧化生成乙酰辅酶A，再经过一系列酶促作用生成并释放BHB。血液中的BHB可被外周组织吸收，进一步代谢生成ATP。在已知的路径中，BHB主要通过转化为初级代谢物直接用于ATP生成。
有趣的是，科研人员最近发现了BHB的一个次级代谢分流途径。乳酸和BHB结构上非常相似，二者均为羟基脂肪酸，仅相差一个亚甲基。已知乳酸可以通过酶催化与氨基酸结合，生成特定代谢物，而类似地，BHB也可能以相同方式与氨基酸结合，生成一种新型的代谢物：N-β-羟基丁酰氨基酸（BHB-氨基酸）。实验表明，在体内，CNDP2酶能够催化这种反应生成BHB-氨基酸，这一类代谢物在小鼠和人血浆中广泛存在，尤其是在酮症状态下水平更高。
02.
小鼠实验揭露BHB-Phe
在摄食行为和体重调节中的作用
通过对 DIO 小鼠进行 BHB-Phe 摄入的长期研究，研究人员发现代谢物BHB-Phe（N-β-羟基丁酰苯丙氨酸）在肥胖小鼠中确实可以显著抑制食物摄入和体重增长。BHB-Phe是BHB-氨基酸中最丰富的一种，它与另一种代谢物Lac-Phe（N-乳酰苯丙氨酸）在结构和功能上相似。Lac-Phe已知在运动或某些药物（如二甲双胍）作用下产生，具有降低食欲和体重的效果。因此，研究人员推测BHB-Phe或许也具备类似的作用。
实验中，研究人员向饮食诱导肥胖的DIO小鼠注射BHB-Phe。结果表明，BHB-Phe在降低小鼠的食物摄入方面起到了明显的作用，同时对运动和代谢活动（如氧气消耗和二氧化碳产生）几乎没有影响。进一步观察发现，BHB-Phe还降低了呼吸交换率（RER），这与食物摄入量的减少相符。这些效果在BHB-Phe给药后一小时内达到峰值，之后逐渐恢复正常。
BHB-Phe 抑制食物摄入和体重
在长期实验中，DIO小鼠每日接受BHB-Phe的注射，持续表现出食物摄入减少和体重降低的效果。相比之下，单独注射BHB或苯丙氨酸（BHB-Phe的两个组成部分），或注射其他BHB-氨基酸结合物（如BHB-Lys、BHB-Leu、BHB-Val）均未显示出类似的效果，进一步证实BHB-Phe对抑制食欲和体重管理具有特异性。
为进一步验证BHB-Phe对能量平衡的生理影响，研究团队采用CNDP2敲除小鼠模型（CNDP2-KO）。CNDP2是合成BHB-Phe的关键酶，通过敲除该基因，小鼠在高脂饮食和酮酯（BHB前体）摄入后出现了体重和食物摄入增加的现象。这与正常小鼠的体重下降形成对比，表明BHB-Phe的生成对于体重和食物摄入的调节至关重要。
03.
激活下丘脑和脑干神经元群，
实现独特抑制摄食效果
为了深入了解BHB-Phe在抑制进食方面的神经生物学机制，科研人员通过药理学和遗传学方法，首先探索了BHB-Phe的作用是否通过下丘脑黑皮质素信号、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)或脑干的GDNF家族受体α样(GFRAL)通路介导。
大脑中 BHB-Phe 和 Lac-Phe 激活神经元的 TRAP/c-Fos 映射
研究发现，无论是野生型(WT)小鼠还是黑皮质素4受体(MC4R)-缺失小鼠，BHB-Phe（50 mg/kg，腹腔注射）对进食量和体重的影响相似。并且，GLP-1R拮抗剂Exendin-3虽然能够有效阻断GLP-1的厌食和抗肥胖作用，但对BHB-Phe的效果无影响。同样，抗GFRAL抗体也不能改变BHB-Phe的效果，表明BHB-Phe的厌食作用不依赖于这些已知的进食控制通路。
接下来，科研人员采用活动依赖性基因标记策略(TRAP)来识别被BHB-Phe激活的神经元。通过在TRAP2小鼠中注射BHB-Phe后触发特定神经元的基因标记，再用另一种分子Lac-Phe对同一只小鼠进行对比实验，科研人员发现BHB-Phe和Lac-Phe激活的神经元在下丘脑和脑干多个区域有所重叠但并不完全相同。特别是在一些关键区域，如室旁下丘脑核(PVH)、视交叉上核(SCN)和孤束核(NTS)，两者均能激活神经元群，但大部分激活的神经元各不相同。
TRAP/c-Fos 映射大脑中 BHB-Phe 和 Lac-Phe 激活的神经元的附加表征
通过进一步的实验，包括将BHB-Phe和Lac-Phe的注射顺序颠倒，科研人员验证了这一观察结果。最终得出结论，BHB-Phe的药理学作用通过激活与进食相关的下丘脑和脑干区域的特定神经元群，从而实现其独特的抑制摄食效果。
04.
总结与展望
本次研究表明，尽管已有研究发现酮体（如BHB）升高与抑制食欲及抗肥胖相关，但这种效应并非普遍适用。研究人员的数据揭示了BHB的作用不仅限于其自身，还涉及其衍生的代谢物，尤其是BHB-氨基酸复合物的水平变化。这一发现或可解释酮症与能量平衡之间复杂且有时矛盾的关系。因此，在未来的酮症和肥胖研究中，控制BHB-氨基酸水平及其潜在基因调控（如CNDP2基因型）可能是关键因素。
从生物学机制来看，高水平的酮体产生源于脂肪分解，并标志着脂质储备的充足。本研究推测，这一脂肪充足的信号可能在一定程度上解释了酮体与食欲抑制的关联。此外，研究人员的实验数据还显示，BHB-氨基酸在大脑的特定神经群中可能具有下游靶点，从而参与能量平衡的调控。
本次研究也进一步拓展了对基因与环境在能量调控中相互作用的理解。例如，研究人员发现Cndp2基因型对体重的影响仅在特定环境中显现，且酮酯摄入和生酮饮食是其中的重要因素。因此，本研究揭示的Cndp2依赖性表型或许在其他营养或生理刺激下也具有类似的反应。
对于这项研究结果，研究主导人Long博士非常乐观，并表示“这项研究开辟了许多新的可能性，未来人们可能可以通过摄入 BHB-Phe 来减肥，而无需限制饮食中的碳水化合物。”
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