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科学家们在攻克实体瘤免疫治疗的道路上迈出了一大步。宾夕法尼亚州立大学的Jiaxing Chen博士团队开发出了一种全新的光控技术，通过调节免疫细胞内的特定蛋白质，大幅提升其穿透肿瘤的能力。
这项研究成果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上，题为“Optogenetically engineered Septin-7 enhances immune cell infiltration of tumor spheroids”，为实体瘤治疗提供了全新的可能性。
▲论文截图
CAR-T疗法在血液肿瘤上取得的巨大成功让人们看到了免疫疗法的潜力，但在治疗实体瘤时却频频受阻。实体瘤周围的致密基质形成了物理屏障，加上肿瘤微环境的低氧、营养缺乏，这些因素共同抑制了免疫细胞的渗透和杀伤能力，使它们在面对实体瘤时常常无能为力。
如何让免疫细胞克服这些障碍，成为关键中的关键。为解决这一问题，Chen博士团队将注意力放在了免疫细胞内部的细胞骨架蛋白“Septin-7”上。
▲视频展示了不同类型的细胞在蓝光照射下的表现，研究人员通过这些视频记录，观察细胞在蓝光激活后的行为变化。尤其是，蓝光能够激活LCS7蛋白，研究人员由此可以分析细胞在胶原蛋白涂层上的移动、形态变化，以及在不同光照条件下的反应。
▲在与改造后的NK92免疫细胞共培养后，可以看到随着蓝光照射时间的增加，肿瘤球逐渐变小。这表明，蓝光控制下的免疫细胞在不断杀伤肿瘤细胞，抑制了肿瘤球的生长。
迁移效率显著提升：研究人员利用Transwell迁移实验检测改造后的免疫细胞通过微孔的效率。在3微米孔径的Transwell实验中，改造后的免疫细胞在蓝光照射下迁移效率显著提升，迁移细胞数是对照组的三倍以上。
实验还设计了不同的蓝光开关频率（例如1小时开1小时关），结果显示，最佳频率能使迁移效率保持在最高水平，并减少蓝光可能带来的光损伤。这表明，光控Septin-7不仅改善了细胞迁移效果，还能通过不同光照条件进一步优化细胞活性。
▲视频展示了不同类型的细胞在蓝光照射下的表现，研究人员通过这些视频记录，观察细胞在蓝光激活后的行为变化。尤其是，蓝光能够激活LCS7蛋白，研究人员由此可以分析细胞在胶原蛋白涂层上的移动、形态变化，以及在不同光照条件下的反应。
抗肿瘤杀伤力显著增强：为了进一步评估光控蛋白在抗肿瘤中的实际效果，研究团队构建了三维肿瘤球模型，以模拟实体瘤的致密结构。这些肿瘤球由乳腺癌细胞MDA-MB-231或宫颈癌细胞HeLa组成，外部还用胶原蛋白层加固，模拟肿瘤外层的致密基质。
研究发现，蓝光激活的免疫细胞在5天内消灭了95%的肿瘤球，显著高于对照组65%的消灭率。图像分析进一步显示，这些免疫细胞不仅能够在肿瘤球外围发挥杀伤作用，还能渗透至肿瘤核心区域，直接杀伤内部癌细胞。
▲研究人员确定了Septin-7蛋白上合适的LOV2插入位点，并通过计算机模拟证明了在蓝光照射下，这些插入位点的结构和功能会发生变化。这些结果为免疫细胞的光控技术奠定了基础，通过改造Septin-7蛋白，使其在蓝光下激活，增强免疫细胞对肿瘤的穿透能力。
