作者：郑刚 王雄关 李欣
预计在未来几十年，包括卒中和痴呆在内的神经系统疾病的负担将大幅增长。因此，实现最佳大脑健康已被确定为公共卫生优先事项和重大挑战。心血管疾病是世界各地死亡和残疾的主要原因。心脏和大脑曾被认为是不相关的器官系统，但新的证据表明，它们是相互依存的，并通过共同的风险因素相互联系。最近，旨在揭示这种关联背后复杂致病机制的研究表明，患有各种心脏病的人可能有隐蔽的大脑微观结构变化和认知障碍。上述发现引发了这样一种观点，即通过在生命早期解决心血管健康问题，有可能降低卒中的风险，并阻止生命后期认知障碍的发生或进展。
心衰是一种复杂的临床综合征，是各种心脏和非心脏疾病继发的主要公共卫生负担，导致心室颤动、心脏收缩功能或结构损伤。心衰最常见的潜在原因包括冠心病、高血压、肥胖、糖尿病、心律失常和心脏瓣膜疾病，较罕见的原因包括自身免疫性疾病、围产期心脏病和药物滥用[1]。纽约心脏病协会长期以来的分类系统是基于症状严重程度的；而一种新的分类法强调了这种综合征的连续性，晚期与较差的生存率有关。指南识别出3种不同的表型：射血分数降低的心衰（LVEF≤40%，HFrEF）、射血分数中间值的心衰（LVEF在41%～49%，HFmEF）和射血分数保留的心衰（LVEF≥50%，HFpEF）[1]。
2014年，HF的患病率为每1000人中有27人，终生风险约为1/4。尽管HFrEF患者比例正在下降，但HFmEF或HFpEF患病率正在上升[1]。众所周知，心衰与认知能力下降有关，影响老年人的自我护理、药物依从性、疾病管理和虚弱[2]。在一项大型系统综述中，心衰队列中认知障碍的患病率为43%。注意力、语言和言语扩散、处理速度、工作记忆和执行功能通常受到认知领域的影响。我们认识到不同的心衰表型与脑损伤独立相关；在某些研究中，HFrEF的认知功能障碍频率似乎高于HFpEF，但在其他研究中则不然[3]。大多数关于认知结果的数据都是作为一个全球实体报告的，并且是独立报告的HFpEF和HFrEF，对心衰和HFmEF的预测不足。
心衰患者脑损伤和脑部疾病的结构和功能标志物，可能是由于共同的潜在风险因素导致对心脏和大脑的不良影响、短暂性脑缺血发作（TIA）或脑卒中，或由病理生理途径介导的隐性脑损伤（如脑白质高信号、无症状性脑梗死、皮质萎缩），如血流量减少[4]。尽管这方面的证据有限，但已经观察到，在心衰患者中灰质体积的变化并不能完全用共存的血管危险因素或射血分数降低来解释。此外，左心室收缩和舒张功能障碍患者的高信号负荷增加[5]。此外，CARDIA研究的数据表明，中年舒张功能障碍和心脏结构异常与认知能力下降有关，表现为25年来左心室质量指数和左心房容积指数增加，但LVEF没有减少。在考虑了混杂因素（如血管危险因素）以及心房颤动（房颤）、冠心病或卒中病史后，这些关联仍然存在[6]。因此，其他机制，如炎症、神经激素激活和遗传易感性，很可能导致心衰患者的认知能力下降。
不同的心衰表型具有共同的特征，包括交感神经活动增加[特别是在下丘脑室旁核、缺乏血脑屏障（BBB）的终末板核，以及延髓头端和尾端腹外侧核]、肾素-血管紧张素系统激活和全身炎症，所有这些都与认知障碍有关[7]。循环细胞因子和炎症蛋白也可以穿过BBB，激活小胶质细胞形成其促炎形式。异常的血流和血液成分，以及心脏和血管壁的异常，也易患血栓栓塞性卒中，与非心衰患者的1.17人年相比，发病率高达2.23人年（P<0.01）。无症状性脑梗死在缺血性心肌病和非缺血性心肌病中都很常见，患病率似乎远高于显性卒中。总体而言，心脏栓塞是心衰中最常见的卒中亚型。然而，基于心衰亚型的卒中流行病学特征尚不完整。
尽管HFrEF患者中通常报告有卒中，但与AF无关，而HFpEF或HFmEF患者中的卒中则知之甚少[8]。在合并房颤的个体中，HFpEF的卒中和全身性栓塞的频率可能高于HFrEF，并且有人假设这种差异与合并症有关[9]。HFrEF患者认知能力的恶化主要与脑血流减少有关，这种关联在老年人中更强[10]。低灌注会导致氧化应激，产生过多的活性氧、炎症（与肿瘤坏死因子α、toll样受体4、白细胞介素1和6和升高有关）、神经胶质激活、脑线粒体功能障碍、树突棘丢失（突触功能障碍）和神经元凋亡[11]。小胶质细胞介导的神经损伤以及转运蛋白的上调，被认为是缺血诱导的心衰模型中认知障碍以及情绪和焦虑障碍的一些潜在机制[12]。神经激素激活是一个以神经内分泌系统增加分子分泌为特征的过程，与HFrEF的病理生理学有关。鉴于参与这一过程的一些分子，如血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺，在认知中起着积极作用，神经激素激活也可能导致这些患者的认知能力下降[13]。此外，神经退行性痴呆中常见的神经解剖学区域，如海马体和皮质层Ⅲ和Ⅴ，对缺氧/缺血性损伤特别敏感，如心脏骤停或心排血量严重减少的患者。这与实验模型中获得的数据相关，这些数据表明缺氧/缺血和低灌注可以通过增强淀粉样蛋白-β前体蛋白的淀粉样加工和tau过度磷酸化来促进神经退行性变[14]。
HFpEF患者可能与HFrEF患者有共同的表现或风险，包括内皮损伤、动脉粥样硬化、纤维化和硬化、炎症诱导的高凝状态、糖尿病和高血压。尽管舒张功能障碍导致HFpEF患者的脑血流量有所减少，但这种情况下的认知能力下降似乎与合并血管危险因素更相关。ARIC研究的最新发现也表明，HFpEF环境下心脏指数升高与认知能力较差有关[3]。肥胖和睡眠呼吸障碍都是心衰患者常见的疾病，与认知能力下降有关。患有这些疾病的人患心房心脏病、心律失常（如房颤）和全身炎症（肥胖和心外膜脂肪组织的体积是炎症的放大因子）的患病率较高，这些疾病易导致卒中。此外，睡眠呼吸障碍患者的脑容量和脑白质完整性受到损害越来越受到认可[15]。
神经变性生物标志物的血清水平，包括磷酸tau、神经纤维轻链、淀粉样蛋白-β40，与心脏功能障碍有关[16-17]。此外，心衰与楔前叶和其他大脑区域之间的功能连接异常有关，楔前叶是阿尔茨海默病（AD）中常见的大脑重要关联区域[18]。此外，观察性研究中获得的数据表明，神经退行性疾病和心衰可能具有共同的遗传和蛋白质特性。例如，与AD相关的PSEN1和PSEN2基因的变异与心衰有关。在AD患者中观察到淀粉样蛋白-β40和β42的心肌内沉积，这两种蛋白在神经退行性疾病和舒张功能障碍中都很常见。淀粉样蛋白-β40血浆水平升高与心衰风险增加有关，但与淀粉样蛋白PET成像评估的大脑淀粉样蛋白负荷增加无关[19]。在临床前模型中进行的研究表明，表观遗传机制可能调节心衰中的海马功能[20]。这些观察结果表明，心衰和神经退行性疾病的发病机制存在共性。尽管具有挑衅性，但这一领域的证据正在出现，需要进一步的研究来证实这些观察结果。
脑卒中和组织灌注减少都与认知能力下降有关，在HFrEF中很常见。因此，预计实施循证方法来改善每搏输出量和射血分数可能会改善大脑健康。心衰的治疗干预针对每个阶段，以改变风险因素（A阶段），避免无症状疾病的进展（B阶段），预防或治疗症状（C阶段），降低晚期疾病的死亡风险（D阶段）[1]。然而，这些治疗对大脑健康指标，特别是认知能力的长期影响尚未得到完全证实。此外，卒中是认知能力下降的最常见原因之一，是严重心衰患者手术干预的相对常见并发症，持久机械循环支持和心脏移植的1年发病率约为10%[21-22]。因此，建议在手术干预前筛查认知障碍。
房颤是成人最常见的持续性临床心律失常。房颤的总体患病率和发病率预计将增加，到2050年，美国将有多达1 590万人患有房颤[23]。虽然房颤与卒中之间的关联已得到证实，但房颤与认知之间的联系需要进一步澄清[23]。在一项大型荟萃分析中，房颤与普通人群认知障碍风险增加39%有关[24]。尽管存在争议，但一些研究表明，与男性相比，女性可能面临更高的认知障碍易感性。这一观察值得注意，特别是考虑到观察数据表明，患有房颤的女性可能接受抗凝治疗不足，患房颤相关卒中的风险增加，这通常比其他类型的卒中更严重，临床上发生致残事件的概率高[25]。植入式装置的使用也证实，亚临床阵发性房颤在普通人群以及无声（或隐蔽）和隐源性卒中患者中尤其普遍。因此，目前的估计可能无法准确捕捉到房颤对普通人群认知能力下降的影响。目前研究正在积极进行，以提高智能手表和其他可穿戴设备在检测和监测房颤等心律失常方面的准确性，并确定其有益效果[26]。改善对普通人群亚临床房颤的检测将为这种疾病对大脑健康的影响提供有价值的信息。
房颤导致认知障碍的可能机制
1 血管危险因素和卒中
房颤和痴呆有几个共同的风险因素，如高血压、糖尿病、心衰、吸烟、血管疾病、睡眠呼吸障碍和高龄。这些条件也会导致结构和功能变化，包括白质高信号负荷、无症状性脑梗死、海马和总灰质体积减少以及功能性神经网络异常，导致认知能力下降。然而，有证据表明，这些风险并不能完全解释房颤与痴呆之间的关联[27]。卒中是这些患者认知障碍的一个强有力的预测因素，CHA2DS2-VASc评分是一种经过验证的房颤卒中风险分层工具，与痴呆风险直接相关。此外，口服抗凝药物可将房颤患者患痴呆症的风险降低约50%[28-29]。然而，即使在检查卒中后，房颤事件也与痴呆有关[29-30]。
在一项大型荟萃分析中，与没有房颤的患者相比，未经选择的房颤患者患痴呆症的几率为2.0，最近卒中的患者为2.4。相比之下，在没有卒中史的个体中，房颤与痴呆或认知障碍风险增加约1.4～2.2倍有关[24, 30]。此外，在BRAIN-AF试验中，包括有房颤但无卒中或TIA史的个体，与阵发性房颤患者相比，永久性或持续性房颤受试者的蒙特利尔认知评估得分较低[31]。尽管这些研究的解释因异质性而混淆，但集体证据表明，卒中史并不能完全解释房颤与认知障碍的关系，包括房颤负担在内的其他因素也可能起作用。
2 脑微出血
脑微出血是脑微血管病理的一个标志物，通常与脑淀粉样血管病或接触可改变的血管危险因素（尤其是高血压）有关，在缺血性卒中和房颤患者中比在无房颤患者中更常见。微出血是脑出血的危险因素，脑出血是一种卒中亚型，与脑梗死相比，其发病率和死亡率的风险更高[32]。此外，有证据表明，微出血负荷与认知能力下降以及血管和神经退行性痴呆有直接关系。尽管这种关联的机制基础尚未阐明，但在接受华法林治疗的房颤患者中更常见的是微出血，特别是在具有INR变异性的患者中。由于可能存在选择偏差，这些结果的重要性尚不清楚，需要进一步的研究来证实这些观察结果是否适用于直接口服抗凝剂。
3 心排血量
房颤患者的认知障碍也可能是由于心排血量减少而没有明显的心衰临床症状，排血量较少导致大脑供血较少，特别是在涉及认知功能的区域，如颞叶。因此，人们不会期望房颤相关的认知功能障碍对全身抗凝治疗有反应。患有小血管疾病的人可能容易心排血量减少，尽管在这方面的研究普遍缺乏。
4 炎症和AD
除了上述机制外，炎症可能在房颤相关的脑损伤中发挥作用。房颤和AD与全身炎症有关，在这两种情况下都有类似的促炎（如IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子α）和抗炎（如IL-10、转化生长因子β）介质生成[33]。感染与内皮功能障碍、血小板活化和凝血途径上调有关，从而导致血栓形成和脑血管损伤[34]。此外，促炎途径导致心房重构，并可使房颤永久化。在大脑中，淀粉样蛋白-β聚集物诱导神经胶质细胞活化和促炎细胞因子的产生，导致神经元细胞功能障碍和死亡。炎症途径的上调可导致β分泌酶的上调，从而产生淀粉样β。需要更多的研究来了解房颤和AD免疫介导的机制是如何相互扩散的；然而，这些观察结果说明了神经系统和心血管系统之间存在的复杂相互作用，并确定了房颤中的促炎环境是预防认知障碍的潜在靶点。
基于现有证据，有人假设，使用抗凝药物治疗与房颤相关的高凝状态，或通过节律控制或导管消融减轻房颤负担，可能会降低痴呆的风险。也有间接证据表明，有效治疗房颤可降低认知障碍的风险，未来的临床试验将探索这一假设[35-36]。对美国数据库和其他证据的回顾性分析表明，与单独使用抗心律失常治疗相比，导管消融抑制房颤可能会导致痴呆风险的更大降低，这可能是由于消融更有效地抑制了房颤[37]。然而，这些结果应该谨慎解释，因为认知能力下降的人不太可能被转诊进行导管消融术，这方面的证据质量相对较弱。目前正在进行几项研究，以确定与单独使用药物相比，使用导管消融治疗房颤恢复正常窦性心律是否可以减少认知功能障碍和大脑异常[38-39]。
心脏和大脑在双向连接中相互联系，心脏提供氧气和营养来维持大脑，而大脑反过来为心脏提供自主神经系统控制。这种协同作用对于维持大脑和身体健康至关重要，我们必须考虑主要器官系统在共享表型和基因型表达的基础上相互依赖的可能性，这些系统曾经被认为是不同的。灰质体积、皮质厚度、白质、微观结构和功能网络的不良变化与心脏表型有关。例如，较大的左心室壁厚度与脑白质束的微观结构指标共存，表明异常心脏特征与白质微观结构之间存在联系。此外，人们越来越认识到血管危险因素和心血管可能导致脑损伤，破坏正常的脑结构和功能。了解心血管疾病导致的脑损伤和损害脑健康的机制、心血管疾病导致的认知功能障碍的发生率，对于心血管疾病导致脑损伤的管理和预防相当重要。
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转自：中国心血管杂志
