贯玲儿 张海澄
作者单位：100044 北京大学人民医院心内科
通信作者：张海澄，电子信箱：pkuzhc@163.com
引用本文：
贯玲儿, 张海澄. 植入式循环记录仪在心房颤动治疗中的应用进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(4): 362-369. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.04.010.
作为世界范围内住院患者最为常见的心律失常，目前估计成人心房颤动(简称"房颤")的患病率为2%～4%[1]。同时，房颤的发病率随年龄增长而增加[2]。房颤可使卒中的发生风险增加5倍[3]，甚至其首发表现即为卒中或死亡[4]，同时还可能增加心力衰竭、认知障碍和全因死亡的风险。与动脉粥样硬化疾病引起的卒中相比，房颤引起的卒中更加严重[5]，且容易复发[6]。约1/3随机选择的房颤患者并无房颤相关症状[7-9]，而即便是无症状的患者，其卒中、心力衰竭和死亡的风险也会持续增加[9]，且与有症状的患者相比没有较大差异[7-8]。2021年，一项涵盖我国7个区域4 784名参与者[平均年龄(60.4±9.6)岁，61%为女性]的调查研究发现，在该队列中房颤的患病率为1.8%[10]，较之前的调查[11]显著升高。随着我国逐步进入老龄化社会，衰弱或成为老年房颤患者不良预后的重要因素之一[12]。因此，及早发现房颤并采取一定干预措施是有必要的。但目前指南中并未明确提出适用于房颤的监测设备以及合适的监测时间。植入式循环记录仪(implantable loop recorder，ILR)作为一种长程、远程、非住院的心电监测手段，不仅在房颤的监测中越来越体现出其优势性，其对房颤的抗凝治疗、卒中后房颤的筛查、射频消融术后房颤负荷的评估均展现出更多的临床应用潜力，但与此相关的临床研究较为琐碎，需系统地整理与评估，才能为临床房颤监测、抗凝治疗提供新思路。
计算机检索PubMed、Web of Science等数据库，检索时间设定为建库至2023年2月，英文检索词包括"implantable loop recorder""ILR""insertable cardiac monitor""atrial fibrillation""stroke""radiofrequency ablation""anticoagulation"。纳入标准：有关ILR对房颤的监测(包括但不限于房颤射频消融术后、卒中后房颤)和抗凝治疗内容的文献。排除标准：与本文主题无关联、质量差、无法获得全文的文献。最终纳入63篇文献进行系统综述。
在疑似或已知房颤的患者中，准确识别房颤的发生具有重要意义，多种心电监测技术已在临床广为应用。目前，2020年加拿大心血管学会/加拿大心律学会(Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Rhythm Society，CCS/CHRS)房颤管理指南和2020年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)房颤管理指南均强烈主张对≥65岁人群进行房颤筛查[3, 13]。这是基于≥65岁人群的房颤检出率为1.44%(95%CI：1.13%～1.82%)，而<65岁则为0.41%(95%CI：0.31%～0.53%)[14]。传统的心电监测方法可按照对人体有创及无创进行分类。无创的方法包括12导联心电图，其诊断率低，使用时往往受到地点限制，便携率较差。在此基础上提出了移动监测的概念，而Holter作为目前仍被大量应用于临床的移动监测装置，可使监测时长达到24 h甚至2周，但对房颤发作不频繁的患者仍有漏诊。
可穿戴设备作为一种新型心律失常监测设备，轻巧便携，包括智能手机、智能手表及戒指等多种形式，能够收集有关用户的如心率、心电图、活动和睡眠模式等多种数据。Apple Watch和Kardia Mobile是经欧洲合格评定及美国食品药品监督管理局认证的可穿戴式监测设备，但对房颤诊断率的相关数据有限。曾有一项试点研究发现，Apple Watch检测房颤的敏感度为41%[15]；而Kardia Mobile对房颤的诊断在不同研究中存在很大差异[16-18]，表明其在临床实施之前尚需要更多的临床研究进行验证。
ILR虽为有创心电监测设备，但植入后可记录心电图长达3年，并且其是一种小型装置，通过微创手术即可植入胸壁皮下，目前几种常用的ILR参数见表1。ILR可固定在胸壁皮下，这减少了因设备机械不稳定性而造成的心电信号伪差。ILR植入后感染率也很低，且几乎不影响患者生活，相较可穿戴式心电监测装置，ILR似乎更适用于依从性较差的患者。并且ILR的数据记录可由患者自行触发，如患者在自觉有心悸症状时，可触发ILR的事件存储，这样有助于发现症状与心脏电活动之间的相关关系。目前，ILR的检测算法已用连续Holter监测作为金标准进行了广泛的验证，在Reveal XT性能试验(XPECT)及Reveal LINQ(Medtronic Inc)试验中，检测房颤的敏感度高达96%及97%。同时，Reveal XT和Reveal LINQ的房颤负荷数据也与Holter记录高度相关( Pearson系数>0.9)[19-20]。本文总结了几项关于ILR的临床研究，分别介绍了不同ILR种类的研究类型、监测指标、随访时间、房颤诊断率及主要研究局限性，见表2。
表1 几种常用的ILR参数
注：ILR：植入式循环记录仪
表2 几项有关ILR的临床研究
注：ILR：植入式循环记录仪；TIA：短暂性脑缺血发作
1 ILR在房颤抗凝治疗中的应用
根据2020ESC房颤诊断和管理指南，一旦发现房颤，推荐所有CHA2D2-VASc评分≥2分的男性患者及CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性患者均应口服抗凝剂治疗以预防血栓栓塞(Ⅰ，A)。而只要无抗凝的绝对禁忌证，都不应暂停抗凝药物的使用，且房颤的临床类型(即首次发现、阵发性、持续性、长期持续性、永久性)不应影响血栓栓塞预防的策略[3]。但该抗凝治疗策略相对简单，一项针对近100 000例房颤患者的荟萃分析显示，阵发性房颤患者的调整和未调整卒中和死亡风险均较低[29]。同样，非抗凝患者的年卒中发生率低于1%，房颤阵发持续时间<23.5 h，CHA2DS2-VASc评分在1～2分之间，表明与短暂的房颤相关的卒中风险较低[30]。因此，或许需要进一步考虑房颤的卒中风险与房颤负荷或房颤实际持续时间的关系。而许多针对于此的研究存在着矛盾，如有研究指出房颤发作持续时间大于24 h更有可能发生卒中[31]，也有研究认为房颤持续大于6 min即有卒中风险[32]。而目前的房颤相关指南中，仅仅CCS/CHRS指南明确指出，亚临床房颤持续时间>24 h的患者，如有卒中危险因素，应予抗凝治疗(基于CCS算法)[13]。
而ILR可以记录长达3年的心内事件，具有量化房颤负荷和持续时间的能力，提高了根据个人房颤负荷进行个性化治疗的可能性。目前已有部分研究在考虑卒中危险因素评分的同时，开始应用ILR监测房颤的持续时间与患者的卒中风险之间的关系。此前，一项研究发现，应用Reveal XT、Reveal LINQ设备对70例高卒中风险(CHADS2≥2分，CHA2DS2-VASc评分≥2分)和高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)房颤患者，根据房颤负荷的大小分为A、B、C共3组，入组后口服抗凝药(oral anticoagulants，OAC)3个月且已明确转复为窦性心律且房颤负荷较低(总负荷<1%)的患者(约有53例)暂停OAC的使用，未发生卒中等不良事件[33]。另有一项研究则应用Reveal XT进行监测，如房颤负荷大于1 h则继续抗凝药物使用，该研究纳入非瓣膜性、非永久性房颤患者共59例，同时CHADS2评分为1或2分，相较于前一项研究评分较低，经计算与长期抗凝相比，可减少94%抗凝时间且无相应严重的卒中事件发生[34]。因此，应用ILR监测房颤负荷及房颤的发生可能有效地指导OAC的使用，从而减少出血事件的发生。
房颤负荷不仅可能影响房颤的抗凝策略，其降低也可能带来患者症状上的改善[35]。但尚无指南支持对已确诊为房颤的患者应用ILR进行监测。可能与目前关于确诊房颤患者中应用ILR进行研究的数目较少，且缺乏随机对照的临床试验类型有关。
2 ILR在房颤导管消融术中的应用
目前ILR可被应用于房颤消融术后的监测。一项大型多中心前瞻性临床研究发现，长期连续监测更能发现房颤导管消融术后的无症状性复发(约12%)，房颤发作的次数、持续时间及发作的天数都较消融前明显增加，且无症状房颤与有症状的比例从消融前的1.1增加到消融后的3.7[36]，同时也强调了与ILR相比，间歇性心电图和Holter监测对房颤复发的阳性预测率非常低，意味着ILR可能成为一种比较实用的房颤术后监测工具。
另有研究对因房颤首次行肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)的患者术后进行持续监测，通过应用ILR，即Reveal XT，监测房颤是否复发来决定是否进行第2次消融或实施药物治疗以维持患者的窦性心律，第1次PVI手术的成功率在消融后3个月结束时为42%，第2次手术是在连续监测提供的数据指导下进行的，成功率达到了89%[37]。另外，ILR还可用于比较不同房颤手术效果的差异[38-39]。因此，ILR可用于房颤导管消融术后的监测，还可指导医生及时地采取治疗措施，从而达到治疗目的。除此之外，在对房颤采取导管消融术治疗的患者，由于ILR对房颤发作有很好的阴性预测价值，在考虑是否停用抗凝药及评估导管消融术后房颤是否复发时是可取的。
在抗凝方面，目前建议接受过房颤消融术的患者遵守房颤抗凝指南，无论手术明显成功或失败均应在术后至少2个月内使用华法林或非维生素K拮抗剂口服抗凝药进行全身抗凝[39]。但该指南也提出问题，即如果患者接受了成功的消融，不再发生临床房颤(亚临床房颤)，是否还需要进行持续的OAC治疗。但目前仅有少量的研究应用ILR探究射频消融术后抗凝药的停用，且研究证据等级不高，样本量不足。在消融成功后，许多患者要求停止抗凝，而不管他们的CHA2DS2-VASc评分如何，两项试点研究表明，如果没有超过1 h的心房高频事件，消融后可不进行抗凝治疗[22-23]。一项荟萃分析发现，连续监测可用于指导房颤消融术后长期OAC，34%的患者能够停止OAC，无血栓栓塞事件发生[40]。尽管目前最新发布的2017年美国心律学会/欧洲心律学会/欧洲心律协会/亚太心律协会/南美心律协会(HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE)房颤消融共识声明建议，应更广泛地使用持续监测对消融患者进行随访，但并未明确患者的选择标准，也未明确持续监测的目的，因此部分学者针对这一问题展开讨论，可能帮助根据患者的具体特点，辅助决定最合适的心电监测技术[41]。
3 ILR与不明原因性卒中
2014年，Hart等[42]首次提出了不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undeter-mined source，ESUS)的概念，用于描述经过完整血管检查后不伴近端50%以上动脉狭窄或高危心原性栓塞或其他已知病因的非腔隙性梗死。RESPECT-ESUS和NAVIGATE-ESUS试验发现在所有潜在的栓塞来源中，诊断为房颤的患者被确定为卒中复发风险最高[43-44]。而与房颤有关的卒中，残疾的发生率更高，预后更差。卒中实践指南确实建议对不明原因性卒中的患者进行房颤监测(Ⅱa类推荐)是基于这些患者中很大一部分可能有潜在的房颤，而这些患者无法得到初步诊断[45]。早期检测到这些发作，及时采取OAC治疗以降低再发卒中的风险。ILR的推荐等级为ⅡA级，适用于外部监测无结果的隐源性卒中患者[46]。目前的指南尚未确定在卒中发生后最适合用于房颤监测的设备类型及监测时间。
在监测的设备类型方面，一项大型临床随机对照研究显示，将发生缺血性卒中的300例患者随机等分，应用ILR与体表循环记录仪(external loop recorder，ELR)随访12个月，发现ILR组对于房颤的检出率明显高于ELR组(15.3%比4.7%，P＝0.03)[24-25]。一项真实世界研究中应用ILR对1 247例隐源性卒中患者进行长达2年的监测，发现其房颤检出率为21.5%，而在近期发布的一项大型随机对照研究中发现，在缺血性卒中且既往无房颤证据的患者中，与长时间外部监测30 d相比，ILR监测12个月检出的房颤患者比例更高[24]。另有一项随机对照研究将ILR与传统心电监测方法比较，发现ILR对于房颤的检出率较对照组存在明显优势(6个月时，ILR的检出率为8.9%，对照组为1.4%；12个月时，ILR的检出率为12.4%，对照组为2%)[21]。EMBRACE研究表明，在短暂性脑缺血发作或无已知房颤的隐源性卒中患者中，30 d的无创事件触发动态心电图监测能够在280人中诊断出16.1%的心律失常；同时，标准24 h心电图监测只能在277人中发现3.2%患有房颤[23]。在有卒中危险因素的个体中，应用ILR筛查使房颤检测率和抗凝治疗启动率增加了3倍[26]。一项纳入47项研究共8 215例使用ILR或无创心脏监测的隐源性卒中或ESUS患者的荟萃分析指出，ILR对房颤的检测率随随访时间延长而增加(范围从1周时的2.0%到36个月时的28.5%)[47]。因此，更长时间的监测可提升房颤的检出率。
由于房颤在ESUS的发生率可能为20%，对于发生过ESUS的患者及时采取监测措施是合理的。此前两项大型随机对照研究(NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS)显示，OAC(利伐沙班和达比加群)未能显著优于阿司匹林在预防ESUS患者复发性卒中方面的效果。因此，这两项试验未显示抗凝药在预防复发性卒中方面的优越性，进一步证实了在该人群中进行房颤监测的重要性[43- 44]。
一项前瞻性队列研究应用ILR对123例ESUS患者进行监测，随访3年时房颤检出率为41.4%(51例)，其中84%(43例)开始抗凝药物的服用，该研究中已经发生了房颤的患者的每年卒中率为3.1%，但如不及时采取抗凝治疗，每年卒中率为7.2%。这种每年卒中风险的降低显示了ILR的潜在益处，特别是对于ESUS患者这一亚群。同时，该研究中25%的房颤检测(占整个研究人群的10%)发生在首次卒中事件的45 d内，强调ESUS后立即开始连续心脏监测的重要性[26]。尽管房颤检测率和OAC启动率较高，但分配到ILR与非ILR的患者并没有观察到卒中复发风险的明显差异。同样，一项在未发生过房颤及卒中但存在卒中危险因素的患者中的随机对照研究，将6 000余例患者按照1∶3的比例分配至ILR组与对照组，发现在有卒中危险因素的个体中，ILR筛查导致房颤检测和抗凝启动增加了3倍，但卒中或体循环动脉栓塞的风险没有显著降低(降低约20%)[48]。在一项荟萃分析中也发现，ILR检测到房颤和开始抗凝的可能性更高，但却没有可靠的随机对照研究证据支持卒中后应用ILR监测可能与低卒中复发风险有关[49]。这可能与应用ILR发现的房颤被称为亚临床房颤有关，尽管有研究证实其与缺血性卒中或系统性栓塞的风险增加2.5倍独立相关[5]，但其是否值得抗凝以及持续多长时间后启动抗凝可降低卒中风险仍然存在争议。
综上，由于目前ILR减少隐源性卒中或ESUS后患者卒中复发的能力尚不清楚，且指南中也未对发生卒中后是否需要对房颤进行监测以及使用设备的类型和持续时间达成共识，这将限制ILR在ESUS患者中的应用。目前只有少数ESUS患者接受了长时间的心脏监测，主要是由于技术和人力资源有限，以及一些可用的监测方案的费用昂贵[50]。一项对61个国家的995例从事卒中治疗的医生进行的全球调查显示，只有17%的医院进行了>24 h的心脏监测，主要原因是资源有限[51]。因此，有必要进行进一步的研究，以确定更适用于ESUS患者的ILR使用策略和房颤检测及预防再发卒中的相关因素，这将为临床医生提供部分依据。CHA2DS2-VASc评分最初是为评估房颤患者的血栓栓塞风险而设立的，被发现与ESUS患者的卒中复发风险增加相关。ESUS的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作和死亡的风险可通过CHADS2和CHA2DS2-VASc评分进行可靠分层，与低风险组相比，高风险组的CHA2DS2-VASc组患者相应风险更高，分别约为3倍和13倍[52]。另有研究研制出AF-ESUS评分(表3)，该评分具有较高的敏感性和较高的阴性预测值，可识别出ESUS患者中新发房颤概率较低的人群[53]。一项队列研究应用AF-ESUS评分对装有ILR装置的不明原因性卒中的人群进行随访，发现AF-ESUS评分≤0分的患者更不容易出现房颤，具有较高的敏感性以及阴性预测值，证实了该评分的可靠性，因此AF-ESUS评分>0分的ESUS患者可能优先于AF-ESUS评分≤0的患者使用ILR等可用的心律监测资源[52]。
表3 AF-ESUS评分
注：a与<60岁人群比较；b超声心动图检查报告；c在不明原因栓塞性卒中患者住院期间进行的所有标准12导联心电图中的记录； d缺血区域的同侧或对侧
1 不同ILR装置与房颤检测算法的表现
在两项研究设计类型相似(多中心、前瞻性、非随机设计类型)且研究对象类型相似(均为频繁房颤有症状或房颤消融手术及术后的患者)的临床研究中，对Reveal XT与Reveal LINQ两种装置算法进行了对比，发现探测房颤发作次数方面，后者较前者阳性预测值升高(97.2%比91.9%)，在房颤发作的人次上阳性预测值则差异更为明显(90.6%比75.2%)，同时对于敏感性的影响较小[22]。这可能是因为两种装置对房颤识别的算法不同。以上两者在确认房颤发作时均设置识别时长为2 min，Reveal LINQ不仅计算RR间期变异率，还增加了P波感知算法，旨在减少由于频繁的室性期前收缩或肌电位而导致的房颤检测错误[19-20]。尽管该研究可能证实了新算法在增加房颤阳性预测率方面的作用，但在一项观察性研究中发现，装入Reveal LINQ的患者仍然有近1/3由于R波振幅突然丧失或频发室性期前收缩(轴与感知向量相反)导致装置对R波感知不足[54]，实际临床工作中往往需要对这些心律失常进行人工核对，尽管每天下载数据的远程监控具有重要的优势，可以限制因内存饱和而导致数据丢失的可能性，但审查所有记录会消耗大量时间。
BioMonitor，一个无导线但具有三个电极的新型ILR，比起Reveal LINQ体积更大，使用年限更长(5年比3年)。一项研究为了比较该装置房颤检测的敏感性和阳性预测值，将其与48 h的Holter监测系统进行了比较。需要注意的是，该研究纳入66例患者，且纳入条件与前两项研究一致(既往记录到房颤发作、计划完成房颤导管消融术或导管消融术后的患者)，房颤检测标准：RR变异性为12.5%以上，确认时间为2 min以上。发现监测到的房颤发作次数的灵敏度与阳性预测值分别为95%与76%，其结果与XPECT实验结果具备可比性；相比之下，在Holter记录中没有房颤证据的患者中，有1/3的患者ILR检测到房颤，最普遍的原因是心房或心室期前收缩、噪声或不规则房室传导[55]。另一项由153例患者参与的前瞻性、多中心、国际、非随机设计类型的临床试验，与之前试验不同之处在于患者安装BioMonitor的指征仅有25%是无症状性房颤，在探测房颤发作次数时灵敏度为92%，而在当单独分析ILR心电图数据时，对于房颤，阳性预测值仅仅为59%。而该值还是将房颤识别确认时间从2 min延长到5 min得到的[56]。同时，DETECT-AF研究以48 h的Holter记录作为标准，评估了Confirm DM2102 ILR的性能。在79例安装了Holter的患者中，房颤的阳性预测值也仅仅为64%，假阳性发作最常见的原因是窦性心律不齐、记录中的噪音和房性期前收缩[48]。
以上研究均将ILR监测到的数据与Holter进行了对比，可以发现尽管改进了算法及装置的外观设计，所得到的阳性预测值均较低。由于房颤的基础算法为比较不同RR间期的变异性[57]，凡是可导致RR间期变化的心律失常都可能会导致假阳性的出现。XPECT与另一项研究得到的阳性预测值较高，可能是阳性预测值受到人群中房颤的患病率的影响[21]。因此，在ILR应用于高危隐源性卒中患者的真实世界诊断成功率和准确性中[58]，即便改进了算法(采用TruRhythm算法，除考虑RR间期的不连贯性外，还根据PP间期的规律性增强了P波证据得分[57-58])，得出的总体房颤假阳性率仍可达84%。除了改进装置及算法，有研究指出可提升每一次房颤发作监测的最小时长以减小房颤的假阳性率[21]。有研究指出，ILR的性能随着房颤发作时间的延长而提高。房颤发作测定时间在10～20 min时阳性预测值大于90%[56 , 59]。但这可能导致发作时间较短的房颤被忽略不计。假阳性率较高会导致ILR所得出的房颤负荷无法成为有效的临床指标，也意味着ILR获得的数据需要投入大量的时间进行二次检验[58]。
2 ILR与远程传输
尽管ILR在监测非频发性心律失常和评估晕厥方面具有重要作用且可能减少花费[59-60]，但远程心电监控装置的存储容量是有限的，且数据容易被覆盖，这易导致遗漏重要诊断数据，远程传输可能帮助解决这一问题[60]，但在实际应用过程中仍存在一定问题。一项研究调查了因不同原因植入ILR的患者(房颤321例，其次是隐源性卒中168例和晕厥70例)数据远程传输过程中的假阳性率，尽管新房颤算法的引入对假阳性率的减少有一定的改善，但根据植入的指征不同，假阳性率也从46%到86%不等[57]。还有一项多中心研究发现，在26 173例研究对象中，其中仅5 032例(18.8%)植入ILR，但在82 797次警报传输中，ILR发出的警报传输比例高达41 454条，约为50.1%，但只有1.7%的ILR警报为红色[61]。目前远程运输管理系统被海量的假阳性ILR警报所淹没，可能增加医生的工作量，因为医生必须对所有远程传输进行判决，以识别真正的阳性发作[62]。以下的解决方式可能有助于减少无效数据的堆积。其一，使用技术将来自多个供应商的所有警报自动集成到1个接口中，有可能简化远程传输工作流程，减轻临床工作人员的负担[61]。其二，研究表明，较高的假阳性传输发生率归因于名义编程，这促使了定制编程的出现[62]。基于适应证和患者特征的定制编程可能使假阳性事件数量减少[28]。如关闭无关心律失常的其他检测和将监测持续时间延长到临床可接受的最大值[62]。其三，一项研究还发现应用人工智能即深度神经网络，可降低房颤的假阳性率，而不影响真实房颤发作的判断[63]。
综上所述，ILR的假阳性率较高，通过算法改进后假阳性率可能有所降低，但未达理想效果，存储容量较低可能通过远程传输解决，但在数据远程传输上也存在数据量大，且具有临床意义的数据偏少，需花费时间以及精力筛选数据的问题，以上种种原因均可能导致ILR在临床上的使用受到限制。
随着ILR在临床上的应用普及，使得房颤可被量化为房颤负荷，可能改变单一的房颤抗凝策略。但目前并未发现及时采取抗凝措施对预后的显著改善，虽然高质量的证据未能证实使用ILR可减少复发性卒中，但对设备检测出的房颤需要抗凝的阈值进行更多的研究，可以对这些患者进行更精细的管理，可能进一步改善预后。
ILR应作为愿意接受其侵入性和长期性的患者的选择，尽管有一定局限，但ILR可提高房颤的诊断率，从而可能改变患者的管理措施，如在有晕厥的老年和高风险患者中。
总之，ILR仍是一种具有较高敏感度的非住院远程心电监控方式，ILR技术的进一步发展和成本的降低将使其得到更广泛的应用。
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转自：中国心血管杂志
