《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年11月 13日在线发表美国纽约州 Northwell Health的Danielle Golub , Joshua D McBriar , Hayley Donaldson ,等撰写的综述《颅内孤立性纤维瘤的术后立体定向放射外科治疗:系统综述 和汇总定量分析。Postoperative stereotactic radiosurgery for intracranial solitary fibrous tumors: systematic review and pooled quantitative analysis》（doi: 10.1007/s11060-023-04499-w. ）。
背景:
颅内孤立性纤维瘤(SFTs)，原为血管外皮细胞瘤(HPCs)，是一种罕见的进袭性硬脑膜间充质肿瘤。虽然特别是在次全切除术后，辅助放射治疗已被建议改善局部肿瘤控制(LTC)，但术后立体定向放射外科(SRS)的作用和最佳SRS剂量策略仍不明确。
方法:
根据PRISMA指南系统检索PubMed、EMBASE和Web of Science中描述颅内SFTs术后SRS的研究。检索策略在作者的PROSPERO协议(CRD42023454258)中定义。
结果:
15项研究纳入293例患者，其中476例颅内残留或复发性SFTs采用术后SRS治疗。平均随访21-77个月，SRS治疗后LTC率为46.4-93%，SRS平均边缘剂量为13.5-21.7 Gy，平均最大剂量为27-39.6 Gy，平均等剂量线为42.5-77%。在个体肿瘤结果的汇总分析中，18.7%的SFTs表现出完全的SRS反应，31.7%的SFTs表现出部分反应，18.9%保持稳定(总LTC率为69.3%)，30.7%进展。当研究按边缘剂量分层时，平均边缘剂量>15 Gy显示LTC率改善(74.7%对65.7%)。
结论:
SRS是一种安全有效的治疗颅内SFTs的方法。在可测量疾病的情况下，我们汇集的数据表明，随着SRS边缘剂量的增加，LTC的改善存在潜在的剂量反应。我们对SFTs进袭性生物学和耐受辅助SRS治疗参数的进一步了解支持了SRS在颅内SFTs术后治疗范式中的早期应用。
引言
孤立性纤维瘤(SFTs)，以前称为血管外皮细胞瘤(HPCs)，是一种罕见的血管间充质肿瘤，具有进袭性生物学表型，能够远处转移。虽然尚不清楚SFTs的细胞起源，但颅内和颅内外SFTs的统一遗传标志是染色体12q13上的NAB2-STAT6基因融合，可以通过核STAT6的免疫组织化学染色检测。颅内SFTs是一种以硬脑膜为基础的病变，定位于颅底、矢状窦旁或镰旁区域，在影像学上与脑膜瘤相似。它们占脑膜或基于硬脑膜的颅内肿瘤的2-3%。以大体全切除(GTR)为目标的最大程度安全手术切除是一线治疗方法，已被公认为延长生存期的关键因素。然而，因为它们的血管密度高，术中容易出血，而且它们经常靠近颅底的关键神经血管结构或累及静脉窦，对SFTs的Simpson I-II级切除术通常是不可行的。此外，即使在GTR后，即使是以几十年后的延迟方式，复发率也高达90%。
放射治疗已成为一种公认的策略，以改善在颅内SFTs次全切除术(STR)背景下或复发病变的局部肿瘤控制(LTC)和生存率。最近的一些研究提倡更积极的方法，包括无论切除程度如何，常规辅助术后放射治疗(PORT)，以解决可能导致延迟复发和转移的微观残留。虽然大多数研究一致认为，PORT可改善SFTs患者的LTC，但来自现有小型回顾性系列的数据，即使在荟萃分析中进行评估，也非常异质性，因此在提供有关放射治疗范例的基于证据的细节方面受到限制。特别是，立体定向放射外科(SRS)在颅内SFTs中的作用仍然不明确。由于SFTs血管供应广泛，SRS被认为在SFTs中具有良好的应答率，当需要限制对邻近神经血管结构的辐射剂量时，SRS可能是PORT最合适的选择。Coffey等发表了第一批5例接受补救性SRS的SFT患者，15个月时LTC率为80%。后续系列(随访时间较长)的结果好坏参半，无法确定最佳SRS边缘剂量。下面的综述系统地评估了SFTs术后SRS治疗的现有数据，特别检查了剂量策略和相应的复发和生存结果。
方法
研究方案和检索问题
该系统评价方案是根据2020 PRISMA指南(补充表1)制定的，并在PROSPERO注册(ID: CRD42023454258)。相关检索策略是基于PICO(患者，干预，比较者，结果)风格的研究问题设计的:在颅内孤立性纤维瘤患者中，术后SRS在延长LTC中的作用是什么?目前的研究是基于先前发表的匿名数据，因此不需要内部审查委员会的批准。
入选标准和患者结局
纳入的研究符合以下标准:(1)患者接受了原发性手术切除颅内肿块，组织学证实为SFT(或HPC)，并接受了术后SRS；(2)描述SRS治疗后的LTC率或无进展生存(PFS)率；(3)提供SRS边缘剂量；(4)研究以英文发表。相关的排除标准如下:(1)少于5例的病例报告或病例系列；(2)无法从整体队列中单独提取术后SRS患者的结局数据；(3)脊柱或其他颅外SFTs患者的数据不能与颅内SFTs患者的数据分离的；(4) SRS超过5次分割的；(5)数据仅以摘要形式发表。
初步研究未发现任何关于SFTs术后SRS治疗的前瞻性或随机对照试验。因此，为了进行全面的搜索和分析，本综述纳入了所有符合资格标准的回顾性描述性和观察性研究(包括病例系列和队列研究)。此外，所有描述个体患者结果的研究都被排除在外，这些研究后来被明确地作为更大系列的一部分再次发表，或进行了长期随访，以尽量减少回顾中患者结果数据的重复。
检索策略和研究选择
使用预定义的检索策略对PubMed、EMBASE和Web of Science进行系统搜索，该搜索策略采用了针对每个数据库的基于关键词和医学主题标题(MeSH)的组合方法(补充表2)。最近一次检索于2023年8月1日进行。两名独立审稿人对所有文章进行了两步审查。首先筛选标题和摘要的相关性，然后评估其余文章的全文是否合格。另外评估纳入研究的参考文献列表，并评估任何相关文章是否纳入。任何差异都由第三位独立审查员解决。
数据收集和质量评估
最终纳入研究的数据同样由两位审稿人独立提取，任何分歧均通过讨论解决。提取的数据包括研究特征、患者人口统计学、肿瘤特征、SRS剂量和分割、SRS治疗前的治疗、从手术到SRS的时间、最后一次随访时的LTC率、总生存期(OS)和PFS、最后一次随访时的颅内和颅外转移以及任何SRS相关并发症。
研究质量和偏倚风险由两位评论者独立评估病例系列研究和比较队列研究。适用于非随机介入研究的JBI病例系列方法学质量评估工具的修改版本和修订的纽卡斯尔渥太华量表(NOS)。
统计分析
所有统计分析均使用SAS version 9.4 (SAS Institute Inc.)和GraphPad Prism version 9 (GraphPad Software)进行。报告了每个记录变量的平均值或中位数及其范围。在合并分析中，连续变量被报告为加权平均值，并伴有相关的标准误差。考虑到纳入数据的内在异质性，统计分析主要是描述性的;进行有限的直接比较检验，包括中位数的非参数比较(Wilcoxon秩和检验)和适用的2-way ANOVA。
结果
检索结果和研究特征
系统检索PubMed, EMBASE和Web of Science，得到2858篇文章。重复数据删除删除了663篇文章，标题和摘要的初始筛选删除了2085篇研究。剩余的110篇文章根据我们预先定义的纳入和排除标准进行了合格的全文审查，排除的最常见原因是只有摘要出版物和缺乏明确接受SRS的患者的结果。经过资格筛选，纳入15项研究进行进一步的回顾和分析(图1)。
图1 PRISMA流程图说明了基于资格标准的系统检索策略和研究选择。
纳入的15项研究发表于2002年至2021年间，包括了30多年(1987年至2019年)的治疗数据。纳入的研究、患者及其肿瘤的特征以及SRS治疗的详细情况见表1。两项研究(CohenInbar 等和Xiao等)为回顾性队列研究，前者是一项涉及90例患者(133例SFTs)的多中心研究，描述了剂量大于16 Gy的术后SRS的益处，后者是一项涉及66例患者的研究，比较了PORT与单纯手术后的生存结果，并对18例接受术后SRS的患者进行了亚组分析。其余纳入的研究是病例系列，描述了5至22例患者(6-58例颅内SFTs接受SRS治疗)。值得注意的是，Veeravagu等描述的系列研究也包括脊柱SFTs，但在本系统综述中，颅内SFTs的结果数据是单独提取并重新分析的。患者特点和SRS治疗模式。
患者特点和SRS治疗模式
我们回顾了293例接受SRS术后治疗的476例颅内SFTs患者的数据(表1和表2)。研究中患者的平均年龄为40.9-49.1岁(中位38-51岁)，年龄范围为13 - 80岁，大多数患者为男性(58.6%)。所有肿瘤均为初始手术切除后残留或复发的SFTs或在随访中发现新的颅内转移灶。几乎所有的研究都描述了治疗的SFT肿瘤体积从0.1cm3到56.7cm3(平均2.2-13.1cm3)。只有6项研究提供了基于世界卫生组织(WHO) 2007年HPC分级标准的肿瘤分级信息(III级肿瘤具有间变性的组织学特征，包括每高倍视野>5个有丝分裂和/或坏死)。除了一项研究没有提供任何关于既往辅助治疗的信息(Xiao 等)外，所有研究都包括一些接受过放射治疗的患者，详见表1。SRS治疗后的平均影像学随访时间为26-77个月(中位21-68个月)，范围为2-183个月。大多数研究专门使用基于框架的伽玛刀(GKRS)系统，两项研究使用无框架射波刀(CK)系统，一项研究使用CK或另一种基于线性加速器(LINAC)的系统，一项研究使用GKRS或基于LINAC的系统(表1)。4项研究提供了手术和SRS之间的平均时间，范围为14.5至81.8个月。所有研究的平均边缘SRS剂量在13.5和21.7 Gy之间(范围2.8-30 Gy)，平均SRS最大剂量为27.5 - 39.6 Gy(范围8 - 51.4 Gy)，平均等剂量为42.5 - 77%。少数研究将SRS分成3到5次分割(表1)。
表1颅内孤立性纤维瘤术后SRS的特点。
局部肿瘤控制率及汇总分析
所有纳入的研究都报告了SRS治疗后的LTC率，并描述了每次SFT治疗在最后随访时是否表现出完全缓解、部分缓解、稳定性或大小进展。SRS治疗后的总LTC率从46.4%到93%不等，5年LTC(8项研究描述)范围从37.5%到69.7%(表2)。在对个体肿瘤数据的汇总分析中，89例SFTs(18.7%)对SRS表现出完全缓解，151例(31.7%)表现出部分缓解，90例(18.9%)在最后随访时保持稳定，由此得出476例颅内SFTs的LTC率为69.3%；146例SFTs(30.7%)在SRS后仍有进展(图2A-B)。每个研究的完全缓解、部分缓解、稳定性和进展率见图2C。当比较SRS平均边缘剂量≤15 Gy或>15 Gy的研究时，给予》15 Gy的研究的合并LTC率(74.7%)略高于≤15 Gy研究的(65.7%)，尽管在直接比较检验中无统计学意义(图2D)。然而，双向方差分析表明，随着SRS边缘剂量的增加，LTC的改善趋势得到了证实，在多重比较检验中，平均边缘剂量为15 Gy (F=51.8, p<0.0001*)后，LTC率的改善在统计学上强于平均边缘剂量≤15 Gy (F=51.8, p<0.0011*)。
图2 (A)饼状图描述了所有研究中每个SFT治疗个体在最后随访时的SRS反应率汇总(完全缓解、部分缓解、稳定性和进展率)。(B)饼状图描述了在最后随访时所有研究中接受SRS治疗的SFTs的局部肿瘤控制(LTC)率与进展率。(C)每项研究中SRS治疗后完全缓解、部分缓解、稳定或进展的SFTs的百分比，以及在最后随访时每次SRS缓解对应的肿瘤的平均百分比(和标准误差)。(D)在最后随访中，每项研究中显示局部肿瘤控制(左)或进展(右)的SFTs的百分比，研究按给予的平均边缘/处方剂量(≤15 Gy -黑色，>15 Gy -粉红色)分层。显示了每项研究显示每种反应的肿瘤的平均百分比和相关的标准误差。Wilcoxon秩和检验和双因素方差分析对男性处方剂量≤15 Gy和>15 Gy的研究之间LTC率中位数的直接比较无统计学意义(NS)，但双因素方差分析显示，SRS剂量>15 Gy后LTC和进展率之间的幅度差异具有统计学意义(p<0.0001****)大于≤15 Gy (p=0.0011**)。
生存结局和SRS相关并发症
只有少数研究提供了SRS治疗后中位OS的数据，其范围为45.6至134.7个月。8项研究给出了5年总生存率，范围从61%到100%(表2)。在11项研究报告中，在最后随访时，11.1-44.4%的患者出现了新的颅内转移性疾病，6.7-38.9%的患者发现了颅外转移性疾病。在5项研究中，没有观察到与SRS相关的不良事件。在3项研究中，8例患者出现放射性坏死。1例患者也报告出现颅内囊肿症状。另一项研究报告了2例放射性海绵状血管瘤伴症状性出血，1例发生放射性神经功能障碍。其余6项研究未描述与SRS相关并发症(表2)。
表2颅内孤立性纤维瘤SRS治疗后的结果。
评价的方法学质量和偏倚风险
对纳入研究的方法学质量进行了评估，对13个病例系列(补充表3)使用了JBI关键评估工具的改良评分版本，对2个回顾性队列研究(补充表4)使用了改良的纽卡斯尔-渥太华量表。JBI对病例系列进行评估的关键评估工具，修改为包括基于对10个评估问题中的每个问题的回答的得分(“是”为1分，“否”为0分，“不清楚”为0.5分)。
基于JBI工具的13个病例系列的平均得分为7.96分(满分为10分)(范围4-9分)，表明方法质量中等至良好。Iwai等评分最低的系列，也是最小的系列，只有5例患者有6例SFTs。其他评分较低的病例系列同样包括少数患者，因此仅提供有限的(如果有的话)统计分析，并且提供的个体肿瘤特征和SRS治疗信息非常少。Cohen-Inbar等和Xiao等两项回顾性队列研究在纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale)上分别获得7分和6分(评分为9分)，也表明偏倚风险相对有限，方法学质量良好。考虑到颅内SFTs延迟复发需要进行纵向随访，这两项研究的中位随访时间为59-66个月。
讨论
孤立性纤维瘤(SFTs)是一种原发性颅内纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤（ primary intracranial fibroblastic/myofibroblastic tumors ），具有即使在静默几年后也可能局部或远处复发的独特倾向（with a unique propensity for local or distant recurrence even after several years of quiescenc）。最初由Stout和Murray在1942年描述为血管外皮细胞瘤(HPC)，这些肿瘤以前被认为起源于周细胞。2016年WHO基于异常核NAB2-STAT6融合蛋白的统一表达对中枢神经系统肿瘤进行了分类，将颅内SFTs和HPCs合并为单一疾病实体(SFT/HPC)。此外，由于缺乏周细胞起源的证据，导致HPC从最新的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类方案中删除。SFTs占颅内肿瘤的不到1%，占基于硬脑膜病变的2-3%。鉴于其恶性行为，但在影像学上表现为良性脑膜瘤样，及时识别和治疗是必要的。然而，除了通过手术最大限度地减少细胞外，仍然未知维持LTC和限制外周转移的最佳治疗范例。
考虑到SFTs的特征性富血管性和位于关键颅底神经血管结构或硬脑膜静脉窦附近，SFTs的GTR率仅为50%至70%。SFTs的更大程度的切除术明显延长了PFS和OS，但其有限的可切除性导致了辅助PORT的实验。假设SFTs具有特别的放射敏感性，因为它们的富血管性和基于早期系列显示的神经外SFTs放射后一致的肿瘤反应。此外，最近对27项研究的荟萃分析发现，与单纯手术相比，PORT改善了颅内SFTs的PFS和5年OS，无论切除程度如何(PORT后的10年PFS为71.5%，单纯手术后为30.3%，PORT后的5年OS为93.6%，单纯手术后为86.0%)。SRS提供了更陡的剂量梯度，使对周围组织的辐射最小化，已成为残余或复发性SFTs的替代或额外辐射选择。当前的系统综述总结了SRS治疗复发性或残余SFTs的现有数据，证明了治疗的安全性，并提供了支持更高剂量策略范例的初步数据。
本系统综述是对颅内SFT患者术后接受SRS的最大结局数据收集(15项研究，共293例476例SFT)。2016年，Spina等人发表了一篇类似的综述，综述了18项研究，描述了208名接受SRS治疗的患者，但值得注意的是，他们的系列研究中包括了几项患者数据重复的研究。当前的综述通过限制纳入未明确包含重复数据的研究和提供SRS剂量学数据的研究来补充先前的工作，这使我们能够更好地推断SRS边缘剂量对临床结果的作用。患者的平均年龄(40.9-49.1岁)和男性优势(58.6%)与现有的基于人群的SFT系列一致，支持我们研究结果的普遍性。
在回顾的研究中，平均术后边缘SRS剂量范围为13.5至21.7 Gy(表1)。汇总分析表明，边缘剂量超过15 Gy的LTC有潜在的益处；然而，该分析依赖于每项研究的平均边缘SRS剂量和不同的随访终点，这些共同限制了统计比较。尽管如此，虽然直接比较显示LTC率在采用平均边缘剂量>15 Gy与≤15 Gy的研究之间没有统计学差异，但双向方差分析的后期比较显示，边缘剂量>15 Gy后LTC和肿瘤进展率之间的差异幅度明显大于≤15 Gy后的差异幅度(图2D)，这表明这种趋势可能代表了由于缺乏权力而受到限制的真正差异。早期研究表明，使用分级放疗治疗SFTs的PORT剂量高于50或51 Gy可减少局部复发。分割放疗的预测模型表明，超过40 Gy的剂量逐渐增加可进一步预测SFT消退，特别是肿瘤体积大于3.67cm3时。最近一项对63例颅内SFT患者的研究明确表明，无论切除程度如何，60 Gy或更高剂量的PORT均可改善LTC。本综述中的三项研究同样指出，较高的SRS边缘剂量(至少14 Gy、16 Gy或17 Gy)预示较好的LTC。现有数据表明，颅内SFTs，特别是复发时，可能需要更高的生物有效辐射剂量来维持LTC。
本综述中的所有患者均因残余或复发性SFTs接受了SRS治疗(没有一例在GTR后立即接受)，15项研究中有14项报告了在补救性SRS之前接受过放射治疗(表1)。在这些接受过大量放射治疗的患者群体中，由于这些病变固有或获得性放射耐药，SFTs接受SRS治疗后的局部肿瘤控制可能被低估。随着我们对SFT恶性潜能的认识的提高，在GTR后采用早期PORT的研究也出现了:从一项国家数据库分析中，Sonabend等首先表明，与GTR或单纯STR或STR合并PORT相比，GTR加先期放疗提供了显著的OS优势。此后，又有两项研究显示GTR合并PORT后PFS或OS均有渐进式但显著的增加。弗吉尼亚大学最近报道了首例成功的SRS手术(达到76.5 Gy的生物有效剂量)，用于涉及上矢状窦的次全切除SFT。尽管关于颅内SFTs一线辅助SRS的数据有限，但本综述为其进一步探索奠定了基础，特别是对于靠近关键结构的病变，SRS可以使生物效应剂量最大化（SRS can maximize the biologically effective dose）。
虽然进行了系统综述，但由于病例系列的优势和缺乏前瞻性数据，本综述受到限制。颅内SFTs的罕见性和对纵向随访的要求限制了大规模队列研究的可行性；尽管如此，我们还是纳入了两项相关的现有多机构队列研究。抽样偏倚和病例序列中比较组的缺失，以及研究中LTC定义的不一致限制了我们进行比较统计或荟萃分析的能力。报告肿瘤分级和位置的可变性也限制了我们研究术后SRS在潜在更“高风险”SFT亚组中的作用的能力。此外，既往放疗史报告的不一致性代表了我们对基于SRS结果的解释的潜在局限性，因为既往放疗的作用及其对SRS结果的潜在协同(或反作用)作用尚不清楚。此外，纳入的研究均未考虑最新的2021 WHO CNS肿瘤分类，该分类为SFTs提供了一种新的分级系统，已被证明比先前的方案bbb更能预测复发和生存结果。我们数据分析的另一个关键限制是无法明确地确保患者数据和结果的单一表示。如方法部分所述，在未来纳入的研究中数据明显重复的研究被排除在主要综述和分析之外。然而，一些纳入的研究纳入了来自单中心和重叠时间段的数据;例如，Copeland等.和Ecker 等分别纳入了梅奥诊所1990 - 2010年和1990 - 2000年的数据。同样，Kano等人和Sheehan等分别描述了1989年至2006年和1987年至2001年匹兹堡大学的SFT数据，他们的数据可能也部分体现在Cohen-Inbar等的多机构队列研究中，该研究回顾了1988年至2014年的SFT患者数据。考虑到颅内SFT的罕见性，SFT文献集中于少数大型中心并不奇怪，但可能会稀释本综述结果的结论。总的来说，虽然这篇综述表明特别是在更高剂量的策略下，SFTs术后SRS的特殊效用，但仍需要进一步强有力的比较研究来得出明确的益处。
结论
全面系统的文献综述表明，术后SRS治疗是一种可行、安全、有效的辅助治疗颅内残余和复发性SFTs的方法。较高的SRS边缘剂量似乎也能改善LTC，几乎没有不良反应。虽然现有的文献是根据残余和复发性SFTs的经验，我们假设术后早期SRS无论切除程度如何，都可以改善这些隐匿但进袭性肿瘤的LTC。需要进一步的研究来阐明SRS和分割放疗治疗颅内SFTs的总体效果以及肿瘤分级和部位的比较效果。
