《Radiation Oncology》杂志 2020 年7月 22日刊载[15(1):177.]法国 Finitsis S , Bernier V , Buccheit I , 等撰写的《放射外科治疗脑动静脉畸形的迟发的并发症：5例慢性包裹性脑内血肿报告及文献复习。Late complications of radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations: report of 5 cases of chronic encapsulated intracerebral hematomas and review of the literature.》（doi: 10.1186/s13014-020-01616-1.）。

【背景】

慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)是放射外科治疗颅内动静脉畸形的一种罕见的迟发性并发症。我们报告5例以手术切除为主的病例，并回顾文献。

【方法】

患者(39、42、36、31、62岁)表现为头痛、感觉异常、偏瘫或无症状。慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)在放射外科治疗后10 -13年(中位12年)出现。3例患者在放射外科治疗后表现出早期放射性改变。除1例有小病灶残留外，其余所有病例经DSA评估均得到血管造影上的治愈（Angiographic cure）。MRI显示混合性病变，伴实质性增强部分，血肿机化（organized hematoma）和广泛的周围水肿，其中3例也伴有囊性成分。

【结果】

4例患者行慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)切除并将包膜全部或部分切除，临床效果显著。有一例位病人，因为被认为手术过于危险，而被保守地使用类固醇治疗，他的症状最终稳定。

【结论】

慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)是颅动静脉畸形放射外科治疗中罕见的迟发性并发症。它们可能是无症状的，或引发症状，并可能是早期辐射诱导的变化。彻底切除CEIHS是一种有效的治疗方法。由于CEIHs的潜伏期较长，接受放射外科治疗的脑动静脉畸形患者，即使在完全闭塞的情况下，也应至少在10年之后再进行MRI检查。

立体定向放射外科治疗(SRS)已成为脑动静脉畸形(AVMs)的一种替代或补充治疗方法，特别是对于较小的脑动静脉畸形(<3厘米)，大而复杂，或位于重要功能区。SRS治疗脑动静脉畸形（bAVM） 后的迟发并发症是罕见的，通常在SRS治疗后5年或更长时间才被发现。它们包括囊肿形成、新发的（de novo）海绵状血管瘤（cavernoma）形成和慢性包裹性脑内血肿(CEIH)。它们不同于SRS治疗AVM 后头1 - 2年所出现的放射性改变(RICs)(T2信号增加定位区域)和放射性坏死（radionecrosis）。迟发性并发症可引起肿块占位效应，如果有症状，可能需要手术干预。我们报告5例在SRS治疗后完全闭塞的bAVMs患者中发生的CEIH，并复习了相关文献。

材料和方法

法国the University of Nancy的神经介入学科是一个三级中心，为2350万居民提供服务。我们回顾了1997年至2014年期间288例接受脑动静脉畸形放射外科治疗的患者的医疗记录。我们获得了5例感兴趣的病例的表现、诊断、处理和临床结果。由于本研究具有回顾性，不需经本医疗机构伦理委员会批准。本研究符合STROBE(加强流行病学观察性研究报告Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology)报告指南。我们还使用Pubmed进行了全面的文献检索。分别对动静脉畸形（arteriovenous malformation）、脑（brain）、血肿(hematoma)、放射外科等关键词进行单独或组合查询。我们的检索结果是描述SRS治疗bAVM后出现慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)的病例报告和病例系列。在所有可以提取的病例中(包括我们的和参考文献中的病例)，我们收集了临床表现、影像学表现、处理和结果。

病例说明（Illustrative cases）

5例患者中3例为男性。患者的平均年龄为30.8岁(范围27至49岁)。出现的症状中，3例为癫痫发作，2例为出血。2例AVMs位于颞叶，其他病例位于顶、额、和枕叶。所有病灶在放射外科治疗前行部分性栓塞。所有病灶的边缘剂量为18Gy。平均照射的畸形血管巢（nidus）的体积为5.2 ml(范围为3.8- 9 ml)。5例AVMs中有4例在放射外科治疗后的血管造影中显示闭塞。放射外科治疗后，有3例进行了影像学检查。放射外科治疗后CEIH出现的平均时间为10.2年(范围为6 - 13年)。MRI显示出血性病变伴广泛的病灶周围水肿(图1)。3例并存囊肿与出血性病变(图2)。3例立即行手术切除出血性病变及囊性成分。2例采用类固醇保守治疗。其中一例2年后出现间断性生长和症状加重，最终接受手术治疗，另一例在8年的随访中临床表现稳定(图3)。所有接受手术治疗的患者均表现为典型的CEIH组织学特征，且临床改善。

图1。病例1号。一例27岁的女性由于左颞动静脉畸形而出现出血。在部分性栓塞治疗后，以20毫米准直器对病灶边缘照射18Gy。SRS治疗后12年，患者主诉慢性头痛。轴位Flair和(b)轴位T1增强图像显示大的不均匀的、轮廓清晰的海绵状血管瘤样病变。由于病灶位置较深，症状较轻，手术最初被回避。2年后，（c）轴位Flair, (d)轴位T2* MRI图像显示病灶生长，予以手术切除。e组织学显示血管瘤样假性海绵状血管瘤样病变，包括扩张的血管腔，纤维蛋白血样改变和纤维化(苏木精、伊红和番红染色，X100)

图2。病例4号。一例21岁的男性存在与癫痫发作相关的左侧颞叶动静脉畸形。部分性栓塞治疗病变。对靶体积为5.3 ml的残留畸形血管巢周边以18Gy进一步SRS治疗。SRS治疗后2年MRI显示轻度放射性改变。SRS治疗后10年，患者出现头痛和感觉异常。(a)在SRS时的轴位Flair成像。11年后轴位Flair成像 (b)和(c) SWI成像显示伴有慢性出血的大的囊性病变和伴有周围水肿的强化结节。囊肿被引流，囊壁被部分切除。组织学显示(d)边界清晰的血管性病变伴广泛纤维化(苏木精、伊红和番红染色，X40)和(e)放射后小血管透明样变(苏木精、伊红和番红，X400)。

图3.病例5号。一例49岁男性，因右侧枕叶的动静脉畸形而出现颅内出血。栓塞治疗部分病变。使用边缘际剂量为18Gy的SRS进一步处理残留的畸形血管巢。SRS治疗后13年，患者出现偏瘫。（a）Flair， (b) T2*， (c) T1和d) T1对比增强MR图像显示大的异质性海绵状血管瘤样病变伴广泛水肿。手术被认为风险太大，病变最终在类固醇治疗下稳定。

文献检索

通过文献检索，我们发现32例慢性包裹性脑内血肿(CEIHs)的病例报告和病例研究系列。数据不足或没有数据的报告被排除在外。共分析37例，包括我们自己的5例(表1)。

表1 CEIHs的病例报告

结果

37例病例中，平均年龄33.7岁(标准差sd 15.3岁)，男女比例为1.2:1，男性占优势。这些患者的特征如表1所示。44%的AVMs患者最初曾有出血。畸形血管巢位于大脑叶的占69%，位于基底神经节的占27.5%，位于小脑的1例,(占3,4%)。39.3%的患者既往接受过栓塞治疗。74.3%的病人接受过伽玛刀放射外科治疗，其余病人则接受直线加速器治疗。6例照射过2次，1例照射过3次。边缘剂量平均值为20.3Gy，sd值为3.1Gy。在发生慢性包裹性脑内血肿（CEIHs）之前，在放射外科治疗后的几年里，有32,4%的患者被观察到有放射性改变（RICs）或放射性坏死。扩大的脑内血肿是在SRS治疗后平均7.7年(sd 3.7年)后发现的。在T2-加权显像上，54.1%的CEIHs表现为不均匀性病变（heterogeneous lesions），低信号病变占20.8%，54,1%有低信号边缘，45.8%的T1加权对比增强呈结节性或团块性强化（nodular or modular enhancement）。在62.1%的患者中观察到囊性成分与CEIH共存。症状范围包括头痛(44.8%)、偏瘫(41.3%)、恶心/呕吐(13.7%)、无症状(10.3%)、感觉异常(6.8%)、视觉障碍(6.8%)、共济失调(3.4%)、癫痫发作(3.4%)、记忆障碍(3.4%)和面瘫(3.4%)。78.3%的CEIHs患者达到脑动静脉畸形血管造影上的闭塞（Angiographic obliteration）。

采集到35例患者的治疗资料。其中10例接受完全切除，9例患者有临床和/或放射影像学改善，1例保持稳定。3例行部分切除术，效果良好。4例患者仅治疗囊性成分(2例放置Omaya储液囊，2例进行引流[evacuation])。然而，在3例接受引流[evacuation]的患者，这种方法并没有提供临床改善，但后来接受完全切除术后有良好的结果。

对18例患者进行了随访或类固醇药物治疗，其中16例最终行切除术，1例因病灶增大或症状无改善而行部分切除术。本组9例好转，1例部分切除后恶化，7例失访。1例患者(本研究系列中5号患者)被判定有手术危险，在8年的随访中临床表现稳定。

讨论

慢性包裹性脑内血肿是放射外科治疗脑动静脉畸形的一种非常罕见的并发症。在我们接受治疗的患者队列中，脑AVM患者接受SRS治疗17年间的发生率为1.8%。其他系列研究证实了这种并发症的罕见性，报道的发生率为0.6%- 4%。然而，CEIHs的长的潜伏期和一旦记录到畸形血管巢闭塞，就中止成像控制可能（imaging controls）导致对真实患病率的低估。建议至少在放射外科治疗后数年内进行更长时间的影像学随访。

在组织学上，CEIHs是由厚的血肿包囊伴有丰富的微血管构成（thickened hematoma capsule with abundant microvasculature），当手术切除时很容易出血。血肿本身是浆液性的（serous），通常很容易被吸除（aspirated.）。外观上与慢性硬膜下血肿相似。CEIHs可发生在血管性病变，如AVMs、海绵状血管瘤和静脉血管瘤的附近。人们认为，CEIHs继发于最初的血管瘤性病变（the initial angiomatous lesion）的出血性发作（hemorrhagic episodes of the initial angiomatous lesion），并最终导致“自我毁灭（“self-destruction）”或血栓形成（thrombosis）。在放射外科治疗后闭塞的AVMs患者中，人们认为辐射诱发的炎症引发脆弱的新血管新生血管形成（triggers neoangiogenesis of fragile new vessels）、血脑屏障的破坏、附近脑部的液体渗出（fluid exudation）、水肿和潜在的囊肿形成。在CEIHs的包膜中发现了致密的血管化（Dense vascularization），人们认为这些脆弱血管的出血导致包膜扩张并进一步出血，其机制类似于慢性硬膜下血肿[。新生血管形成和血肿扩张似乎是由VEGF(血管通透因子)介导的，VEGF是一种有效的血管内皮细胞有丝分裂原（potent vascular endothelial cell mitogen），可促进新生血管形成和血管通透性，也与慢性硬膜下血肿的病理生理学相关。需要进一步的研究来阐明AVM放射外科治疗后CEIHs的机制。

在磁共振影像上，所有CEIHs的患者共同表现为广泛的病灶周围水肿。T2加权成像多表现为低信号或不均匀病变，伴或不伴低信号边缘。在对比强化的T1加权图像上通常存在结节性或多结节性增强(表1)。CEIHs与囊肿相关的病例占62.1%，提示可能的常见病理生理机制。从放射外科治疗到CEIHs诊断的潜伏期分别为7.7年，sd为3.7年。症状，最常见的是头痛(44.8%)，偏瘫(41.3%)，恶心/呕吐(13.7%)，主要与逐渐增长的CEIH的肿块占位效应和周围水肿有关。

已经探讨了一些发生CEIHs的风险因素，包括年龄、性别、基底神经节AVM的位置,照射的病灶体积,边缘剂量或总剂量,早期放射性改变（RICs）,重复放射外科治疗,病灶闭塞,放射外科治疗前栓塞治疗,放射外科治疗前手术,以及既往有过出血，结果并不一致。在本综述中，年龄、性别、位置、边院剂量、畸形血管巢闭塞和放射外科治疗前栓塞治疗在接受放射外科治疗的AVMs队列中的分布没有差异。然而，在放射外科治疗后的头几年中，放射性改变的发生率却异常高(32.4%)。接受过重复放射外科治疗的患者的发生比例也很高(18.9%)。需要进一步研究确定SRS治疗AVM后发生CEIHs的危险因素和机制。

CEIHs常因肿块占位效应而导致进行性神经功能障碍。最有效的治疗方法是完全切除，从而带来临床和/或放射影像学改善。部分性治疗有效率较低，在病例中必须辅以完全切除。保守治疗包括随访或类固醇治疗，对大多数病例是不成功的，必须辅以血肿和包膜的全切除以达到良好的临床效果。

本研究容易受到一些回顾性研究和综述固有的偏倚，如少量病例、选择偏倚和发表偏倚。CEIHs的发现时间主要基于症状发展的时间，而无症状的CEIHs可能被低估了。需要进行更大规模的研究来进一步阐明与放射外科治疗脑AVM后发生CEIHs相关的病理生理学、发病率和危险因素。

结论

慢性包裹性脑内血肿（CEIHs）是发生在SRS治疗脑动静脉畸形后的一种罕见的迟发性并发症。一个潜在的危险因素是SRS治疗后出现放射性改变。CEHIs通常有症状，因为它们的肿块占位效应和广泛的周围水肿。为了处理这些症状，CEIHs应该在完全摘除包膜的情况下进行引流。对重要功能区域的病变，切除部分包膜，可能是一种替代治疗。