《Pituitary》2022 年5月24.日在线发表发表英国Addenbrooke's Hospital, Cambridge Biomedical Campus, 的W A Bashari , M van der Meulen , J MacFarlane, 等撰写的《11C -蛋氨酸PET有助于对多巴胺激动剂治疗不耐受或耐药患者的泌乳素微腺瘤的定位。11C-methionine PET aids localization of microprolactinomas in patients with intolerance or resistance to dopamine agonist therapy》（doi: 10.1007/s11102-022-01229-9. ）。
目的:
评估11C(碳) -蛋氨酸PET (Met-PET)与容积磁共振成像(Met-PET/MRCR)协同配准的潜力，以指导临床决策，治疗直视欠佳或隐匿性泌乳素微腺瘤和多巴胺激动剂不耐受或耐药性患者。
泌乳素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤。泌乳素微腺瘤通常伴有溢乳和性腺功能减退，可对生活质量产生显著不良影响。治疗的主要手段仍然是多巴胺激动剂的药物治疗。这些药物一般耐受性良好，但可能引起包括姿势性头晕、日间嗜睡、胃肠道不适和心脏瓣膜纤维化等副作用[side effects including postural dizziness, daytime somnolence, gastro-intestinal upset and cardiac valvular fibrosis]，尽管在使用(泌乳腺瘤通常所需要的)低剂量时对心脏瓣膜纤维化的风险仍存在争议。近年来，人们的注意力也集中在潜在的心理不良影响上，包括冲动控制障碍(impulse control disorders, ICD），据报道，8%-24%的泌乳素瘤患者接受多巴胺激动剂治疗，这可能对患者及其家人造成可怕的后果（devastating consequences）。
当不良反应妨碍了治疗试验的成功时(无论是药物剂量还是治疗持续时间)，患者被认为对多巴胺激动剂治疗不耐受[intolerant]。这应该与多巴胺激动剂耐药性区分开来，当血清泌乳素无法正常化和/或肿瘤显著缩小(泌乳素达线缆)时，尽管具有良好的耐受性，且与标准临床剂量一致，多巴胺激动剂耐药性更可取。对于药物治疗不耐受或耐药性的患者，经蝶窦手术(TSS)是一种替代治疗方案，最近的一些报道表明，与多巴胺激动剂治疗相比，TSS具有较高的长期缓解率和较高的成本效益。随着经蝶手术(TSS)的有效性和安全性证据的积累，越来越多的人开始讨论是否在特定的病例中尽早实施手术。然而，即使是经验丰富的医生，TSS也可能会并发脑脊液漏和新发垂体功能低下症(包括尿崩症)。因此，仔细的术前评估必须权衡手术治疗的可能性和这些风险。鞍区和鞍旁区域的高质量磁共振成像(MRI)是有效决策的中心，并可能提供有关实现完整手术切除的可能性的重要信息。尽管如此，对致病微腺瘤的可靠定位并不总是可能的，甚至在进行药物治疗试验之前，MRI检查结果也可能被认为是模棱两可或阴性的（uivocal or negative ）。
使用正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)的分子(功能)成像可以帮助定位新生的、残留的或复发的垂体腺瘤，并且已经成功地用于在MRI不能确定时促进(包括重复)TSS治疗肢端肥大症和库欣病。几种PET示踪剂已被用于泌乳素瘤的成像，包括11C(碳)-raclopride（雷氯比利）和11C（碳）-N-methylspiperone(多巴胺D2受体配体)，18F-氟脱氧葡萄糖(符合Warburg效应的代谢活性)，11C -蛋氨酸[通过L型氨基酸转运体1 (LAT1)在肽合成位点摄取]。11 C-蛋氨酸PET (Met-PET)已被报道对功能性垂体腺瘤包括泌乳素瘤的检测具有较高的敏感性。此外，与其他垂体腺瘤亚型相比，泌乳素瘤表现出对11C-蛋氨酸特别强烈的摄取。因此，我们回顾了我们最近在疑似泌乳素微腺瘤的患者中使用Met-PET与容积测量MRI (Met-PET/MRCR)协同配准的经验，这些患者在接受治疗前由于多巴胺耐受或耐药性而被考虑进行垂体手术。但标准的临床MRI还不能确定其为离散性病变。在这里，我们的研究表明，功能成像可以证实或驳斥临床MRI质疑的泌乳素微腺瘤的位置，并在MRI阴性时显示腺瘤的位置（functional imaging can confirm or refute the suspected site of a microprolactinoma queried on clinical MRI and reveal the location of an adenoma when MRI is negative. ）。
患者和方法:
13例垂体泌乳素微腺瘤患者，对多巴胺激动剂治疗不耐受(n = 11)或耐受(n = 2)，在2016年至2020年期间被转诊至我们的专门垂体中心进行Met-PET/MRCR。所有患者都有持续的高泌乳素血症，正在考虑手术治疗，但标准临床MRI显示没有可见的腺瘤或不明确的表现。
2016年4月至2020年3月，13例微泌乳素瘤患者因多巴胺激动剂不耐受(n = 11)或耐药性(n = 2)而转诊至我们的三级中心考虑手术。在所有患者中，泌乳素瘤的诊断最初是基于血清泌乳素水平升高的典型症状(如溢乳和/或性腺功能障碍)(女性≥29 ng/ml，男性>18 ng / ml)。常规垂体MRI (T1旋转回波伴或不伴静脉对比增强，如有增强，T2快速旋转回波)被认为不明确（equivocal）(发现了一个或多个可能的异常，但对腺瘤部位的确定信心不足)或阴性(未见异常)。每个患者都接受了Met-PET和容积MRI(协同配准)，以获得混合图像(Met-PET/MRCR)，如下面的部分所述。该研究获得了医疗机构批准(CUH QSIS 2020: 3039)。
根据当地批准的垂体治疗路径对患者进行管理，该路径与国际临床指南一致。对上午8 - 9点收集的血清样本进行垂体功能检测[包括泌乳素、皮质醇、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌激素或睾酮、胰岛素样生长因子1 (IGF-1)]。所有的生化测量都是在临床病理认证有限公司实验室(CPA)进行的，并按照CPA的要求进行了相关的内部和外部质量保证。每位患者均提供Met-PET的知情同意书。所有患者在进行功能显像前至少停止多巴胺激动剂治疗一个月，以最大限度地降低由于肿瘤活性残留抑制而导致的假阴性扫描的风险。由垂体神经外科医生、内分泌科医生、耳鼻喉科医生、放射肿瘤科医生、神经病理学家和神经内科医生组成的垂体多学科专家小组讨论后，在考虑患者偏好的基础上，根据具体情况做出治疗决定。他们完全可以通过Met-PET/MRCR扫描来指导临床决策。经蝶窦垂体手术或放疗如前所述。
结果:
在所有13例患者中，Met-PET/MRCR显示了对示踪剂的强(avid摄取。在12例受试者中，被定位在鞍区的右侧或左侧。一位患者曾因左侧腺瘤接受手术，但意外发现肿瘤在左侧海绵窦复发。5例患者行内镜下经蝶窦选择性腺瘤切除术，随后高泌乳素血症完全缓解，其他垂体功能恢复正常;3例患者正在等待手术。在无法手术的海绵窦疾病患者中，PET引导的立体定向放射外科(SRS)进行，随后血清泌乳素接近正常化。有2例患者选择进一步进行药物治疗试验，另有2例拒绝手术或放射治疗，选择不接受药物治疗（chose to remain off medical treatment）。
13例患者均为育龄患者[12名女性，1名男性;Met-PET扫描平均年龄34岁(范围20-45岁)]。11例患者因对DA治疗不耐受而转诊Met-PET, 2例因DA耐药而转诊(表1)。7例(病例2、5、7、8、11、12、13)转诊到我们诊所时的垂体MRI表现与初次就诊时相似(表1)。在3例患者中，初次MRI表现对腺瘤疑似部位的信息不足(病例3，9)或错误地识别可能在一侧异常的腺瘤随后切除(案例1)(表1)。一例病人(病例6)、MRI在诊断确定了肯的腺瘤不易可视化在重复MRI时转诊Met-PET(表1),在两例病人(病例4,10),初步成像无法复查。Met-PET在所有13例患者中都发现了示踪剂摄取增加的病灶(图2-4和补充图1)。5例患者在术中接受了无并发症的PET引导下的TSS，其中4例的PET发现得到了组织学确认。所有患者的高泌乳素血症完全缓解，并维持在药物治疗的基础上，所有患者的垂体功能正常(图13)。3例患者正在等待手术。1例患者被认为有不可切除的侧方的病变，因此接受了立体定向放射外科(SRS)，随后出现了高泌乳素血症(表1;图1和图4)。4例患者Met-PET示踪剂摄取明显异常，但在进一步考虑手术的风险和好处后，选择不进行手术干预(表1;补充图1)尽管有持续的副作用，其中两名患者已恢复卡麦角林治疗，其中一例患者的血清泌乳素水平达到正常水平，有两例患者选择放弃所有治疗，因为他们患有持续的高泌乳素血症(图1)。在Met-PET结果的指导下，5例患者接受了选择性腺瘤切除术，1例患者接受了SRS治疗，将在下面更详细地介绍。
病例1(表1和图1-2)
一名年轻女性继发性闭经，发现有明显的泌乳素血症(血清泌乳素203 ng/ml)。最初和随后的MRI没有发现清晰的腺瘤，尽管质疑可能有右侧病变。在15年的过程中，试验了几种DAs，包括溴隐停(最大耐受剂量5 mg/d)，卡麦角林(0.5 mg/周)和诺果宁(75 μg/d)。未达到正常泌乳素血症，且患者在治疗期间反复出现情绪低落(图1)。Met-PET发现左外侧蝶鞍有强烈的11C -蛋氨酸摄取(图2)。患者继续内镜下TSS，选择性切除左侧肿瘤，组织学证实为垂体泌乳素腺瘤。随访3年，所有治疗均缓解，其余垂体功能正常。
图1 13例患者Met-PET前后的临床病程示意图。DA多巴胺激动剂, Met-PET/MRCR ，11C-蛋氨酸PET与容积- (FSPGR) MRI协同配准, PET，正电子发射断层扫描，PRL，泌乳素，SRS立体定向放射外科，TSS，经蝶手术，ULN，正常上限
图2病例1的鞍区和鞍旁区域的MRI和Met-PET三维重建。A-B增强前后冠状位T1 SE MRI表现不明确，有两个可能的增强减弱区域(箭头)。11C Met-PET/MRCR显示腺体左侧靠近海绵窦的局灶性示踪剂摄取(箭头)。三维重建图像，结合PET, CT和FSPGR MRI数据集，可以判断相对于正常腺体(绿松石色)的肿瘤位置(黄色)，以及肿瘤与包括海绵窦内颈动脉(红色)在内的关键邻近结构的邻近程度。在经蝶窦手术中，切除了一个靠近左侧海绵窦的微腺瘤，组织学上证实为泌乳素瘤。术后患者保持泌乳素正常和垂体功能正常。CT计算机断层扫描，FSPGR快速扰相梯度回波，Gad，钆剂，MRI，磁共振成像，Met-PET/MR CR ，11 C -蛋氨酸PET-CT与容积(FSPGR) MRI协同配准，PET，正电子发射断层扫描，SE自旋回波
病例2(表1和图3)
一年轻女子继发性闭经，双侧溢乳，性欲低下。血清泌乳素升高至67ng /ml。T1钆剂增强SE和FSPGR MRI未能证实腺瘤，尽管可能的病灶对比增强降低是疑似双侧的(图3)。卡麦角林治疗(最大耐受剂量0.75 mg/周)与抑郁症状和血清泌乳素无法正常化有关(图1)。Met-PET显示在垂体右侧有强烈的11C -蛋氨酸摄取。患者接受了内镜下TSS手术，并选择性切除右侧泌乳素细胞腺瘤(组织学证实)。3年后病情缓解，垂体功能正常。
病例3(表1和图3)
1例年轻女性在调查继发性闭经时发现血清泌乳素水平升高(172ng /ml)。诊断为泌乳素微腺瘤，尽管T1钆剂增强SE MRI没有识别出一个离散的病变。卡麦角林 (0.5 mg/周)、溴隐亭(10 mg/天)和诺果宁 (150 μg/天)的试验均可恢复正常泌乳素血症，但均导致情绪低落和头痛等难以忍受的副作用。重复T1钆剂增强SE MRI示轻度漏斗部向右偏移，未见离散病灶(图3)。Met-PET示中线左侧下方可见示踪剂高摄取灶(图3)，与TSS处小范围异常组织相对应。虽然组织学无法证实为腺瘤(样本不足)，但术后患者血清泌乳素正常，术后2年仍处于缓解状态，没有垂体激素缺乏。
病例4(表1和图3)
1例有继发性闭经的年轻女性有轻度泌乳素血症(血清泌乳素48ng / ml)。初始T1钆增强SE MRI的结果无法复查。患者开始服用卡麦角林，但由于情绪障碍，甚至不能耐受最低剂量(0.25 mg/周)。此后，尝试诺果宁(75 μg/天)，但导致抑郁症状复发，患者选择停止多巴胺激动剂（DA）治疗。几年后，鉴于她的持续症状和持续的高泌乳素血症，她寻求进一步的建议，可能对她的泌乳素瘤进行手术治疗。重复T1钆剂增强SE MRI发现可能为右侧垂体微腺瘤(图3)。虽然仅根据这些MRI发现可以进行手术，但在与患者讨论后，我们进行了分子影像学检查，以增加怀疑病变确实功能性的信心。Met-PET显示右侧蝶鞍内11 C-蛋氨酸示踪剂强烈摄取(图3)。在TSS中，右侧腺瘤被切除，组织学证实为泌乳素细胞腺瘤。此后，血清泌乳素水平恢复正常，月经恢复正常(并维持>12个月)。
病例8(表1和图3)
一位年轻女性出现月经少而双侧溢乳。血清泌乳素升高56 ng/ml。起初的T1钆剂增强SE MRI提示可能是右侧垂体微腺瘤，伴蝶鞍底轻微凹陷。开始使用卡麦角林(0.5 mg/周);然而，她出现了明显的恶心，即使改用诺果宁(75 μg/d)也没有改善。在随后的多巴胺激动剂治疗和手术治疗中，她的症状再次出现。重复T1 SE MRI发现右侧垂体腺体疑似病变（图3)。基于磁共振成像发现认为有直接进行手术的可能性,但与病人讨论后,执行Met-PET以确认功能性病变的所在位置。这表明在垂体窝的前下侧局灶性增加、11C -蛋氨酸摄取，与MRI所怀疑的位置一致。患者接受了PET引导的TSS，组织学证实该位置有泌乳素瘤。术后(12个月)病情缓解，其他垂体功能正常。
图3病例2、3、4、8的MRI和Met-PET表现。A-H4例患者冠状位T1SE磁共振对比增强前和后表现不明确，未发现异常或可能的单个或多个病变(箭头)。相反，在所有4例受试者中，Met-PET/MRCR显示了单一的示踪剂强摄取局部病灶，随后经蝶窦手术证实为泌乳素微腺瘤的位置。术后，所有患者保持泌乳素正常和垂体正常。FSPGR，快速破坏梯度回波，Gad，钆剂，MRI，磁共振成像，Met-PET/ MRCR 11C -蛋氨酸PET- CT与容积(FSPGR)或SE MRI共登记，PET正电子发射断层扫描，SE，自旋回波
病例10(表1和图4)
1例年轻女性在检查继发性闭经时发现有高泌乳素血症(血清泌乳素470ng /ml)。未见早期MRI上有表现。她接受卡麦角林治疗，增加剂量(高达4毫克/周)，高泌乳素血症得到不同程度的控制。在此期间，患者出现明显的Raynaud现象，停止多巴胺激动剂治疗。她随后接受TSS，切除左侧泌乳素细胞微腺瘤(组织学证实)。在短时间的泌乳素正常血症后，症状再发，血清泌乳素再次升高(82 ng/ml)。然而，T1钆剂增强SE MRI不能可靠地识别复发的腺瘤组织(图4)。Met-PET显示左侧海绵窦内一个小的11C蛋氨酸摄取灶(图4)。轴位FSPGR MRI在同一位置可以发现一个小的低信号异常(图4)。由于肿瘤复发被认为不能手术治疗，患者接受了SRS治疗。在SRS治疗后3年，泌乳素水平下降到40 ng/ ml，没有新的垂体激素缺乏。
图4.病例10，PET引导下立体定向放射外科治疗。A-B冠状位T1SE和FSPGR磁共振对比增强后显示不确定的表现，该患者曾因左侧泌乳素微腺瘤接受过经蝶窦手术。C轴位FSPGR MRI显示左侧海绵窦可能复发的肿瘤(黄色箭头)。冠状位和轴位Met-PET/MRCR证实疑似复发部位有明显示踪剂摄取(黄色箭头);其余正常腺体内也可见示踪剂摄取(白色箭头)。F PET引导的SRS治疗方案。三年后血清泌乳素接近正常值(1.4x ULN)。FSPGR，快速扰相梯度回波，Gad，钆剂，MRI，磁共振成像，Met-PET/MRCR ，11C -蛋氨酸PET- CT与容积 (FSPGR) MRI协同配准，PET，正电子发射断层扫描，PTV 计划靶体积, SE，自旋回波，ULN，正常上限。
讨论
我们报告了我们在13例泌乳素微腺瘤和多巴胺激动剂不耐受或耐药性患者中使用Met-PET/MRCR的初步经验，这些患者的标准临床MRI被认为是不确定的或阴性的。在所有13例患者中，Met-PET显示示踪剂摄取增加(通常是强烈的)(图2-4和补充图1)。在某些患者中，这与MRI发现的可能为腺瘤的区域相关（his correlated with an area that had been identified on MRI as possibly in keeping with an adenoma），但在其他受试者中Met-PET不支持MRI的发现和/或显示先前未披露的异常(表1;图1-4和补充图1)。在所有5例接受手术的患者中，通常是多年来第一次，实现了完整和持续的生化缓解，组织学证实4例为泌乳素腺瘤。在第5例患者中，在Met-PET识别的部位，在手术中发现了一个明显的异常，但组织学没有证实是泌乳素瘤;然而，这类似于一些促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的手术/组织学发现，可能反映了全切除的小肿瘤，手术后恢复和维持了正常血清泌乳素加以证实。既往TSS术后复发性高泌乳素血症(病例10)，复发肿瘤位于左侧海绵窦，SRS治疗后，有进行性的血清泌乳素下降到接近正常水平(1.4 ULN)(表1和图1和4)。重要的是,在所有接受手术的患者中,正常垂体功能得到维持或恢复,没有其他手术并发症。
传统上，多巴胺激动剂治疗被认为是治疗泌乳素瘤的基石。尤其推荐卡麦角林，因为与溴隐亭和诺果宁（quinagolide）相比，卡麦角林在达到正常泌乳素血症和肿瘤收缩方面具有更优越的疗效。然而，在开始药物治疗之前，有两个重要因素值得考虑:(1)长期治疗的潜在需要和(2)多巴胺激动剂治疗可能产生的不良影响。关于治疗持续时间，最近的两项系统综述得出结论，通常在治疗两年后停止药物治疗，只有大约三分之一的患者能达到持续缓解。因此，许多患者需要长期(甚至>10年)治疗;虽然多巴胺激动剂通常被认为是安全的，但较长的治疗时间意味着有一个较长的暴露窗口，在此期间患者可能会出现副作用，这可能有特殊的相关性，例如，在考虑心脏瓣膜纤维化的风险时。此外，近年来，人们开始关注多巴胺激动剂治疗患者可能出现的不良心理效应，特别是此前未被认识到的冲动控制障碍(ICD )的高发病率，在早期指南发布时，这一点并未得到充分认识。因此，最近的指南承认手术可以作为泌乳素微腺瘤的一线治疗选择，在专家神经外科评估后，认为完全切除是可能的。为了支持这一观点，一些研究小组报道了泌乳素瘤手术的有效性和安全性:在13.5-102个月的随访后，总体缓解率在26 - 92%之间，大多数估计在70%左右，尽管不是所有的研究都明确了患者是否需要持续的多巴胺激动剂治疗来达到术后缓解。不足为奇的是，大多数研究报道微泌乳素瘤的缓解率高于大泌乳素瘤，封闭在腺体内的腺瘤可能比位于侧缘的腺瘤有更有利的结果。这些发现已经在一些系统综述和荟萃分析中得到了认可，这些研究报告称，与多巴胺激动剂治疗相比，TSS具有较好的临床结果，具有较好的成本效益，尽管缺乏任何随机试验仍然是一个主要限制。有趣的是，一项系统综述专门调查了因对多巴胺激动剂耐受或不耐受或患者偏好而接受手术的泌乳素瘤患者，并报道38%的患者在没有进一步治疗的情况下实现了持续缓解(泌乳素微腺瘤66%，泌乳素大腺瘤22%)。而62%的患者通过辅助多巴胺激动剂治疗获得缓解。
由于大多数泌乳素瘤是微腺瘤，选择性和完全的腺瘤切除术可以带来长期缓解，而不会引起额外的垂体缺乏症(在可能的情况下纠正现有的缺乏症)，这应该是经蝶手术的目标。这对考虑生育的年轻女性尤为重要，她们是泌乳素微腺瘤最常见的患者群体。为了促进选择性腺瘤切除术，术前准确定位腺瘤是很重要的，以尽量减少对腺体的更广泛的探索，从而潜在地降低新的垂体缺乏症或其他(如神经血管)并发症的风险。尽管如此，即使在磁共振成像的进步，微腺瘤的检测，特别是最大直径<3mm，仍然具有挑战性。此外，偶发瘤的发现可能会影响治疗。在这些情况下，Met-PET可能提供了一种额外的途径来确认/显示肿瘤，如我们队列中报道的病例，以及其他垂体肿瘤亚型。通过这种方式，Met-PET补充了常规临床MRI，提高对小的功能性肿瘤的精确定位，从而使原本可能不适合手术或放疗的患者能接受TSS或SRS治疗。
我们的发现也与之前的报道一致，提示泌乳素微腺瘤具有对11C - 蛋氨酸特别强烈(avid)的摄取。因此，Met-PET可以更可靠地区分真正的泌乳素微腺瘤和偶发的小的无分泌腺瘤，尽管这需要进一步的研究来证实。一些所谓的“特发性高泌乳素血症”患者也可能有微腺瘤，这些微腺瘤超出了目前临床标准MRI的分辨率，可以通过Met-PET识别。
本研究的一个重要局限性是样本量小。然而，本文报道的病例均为连续4年转至我们三级中心的患者，重要的是，所有Met-PET扫描均显示明确的结果。虽然TSS和SRS的结果仅适用于6例患者，但所有呈现出的临床和生化反应都证实了PET的准确性。另外3名患者正在等待手术(因大流行而推迟)，其余4名患者都接受了手术。因此，在转诊手术时不存在选择偏差，考虑到类似的Met-PET结果，这些患者在手术中似乎不太可能会有更不顺利的结果（ it seems unlikely that these patients would have fared less favorably at surgery given the comparable Met-PET findings ）。
然而，重要的是在较大的多中心研究队列中重现我们的发现。此外，T2 MR序列在我们的患者中没有发现，但正如先前报道的那样，它可能有助于识别一些隐匿性肿瘤。因此，未来的研究还应包括T2 MRI与Met-PET的性能比较。目前，11C -蛋氨酸的有限可得性(其半衰期很短，只有20分钟)是使这项技术更广泛应用的一个重要限制，但英国和欧洲的其他几个中心最近建立了垂体腺瘤的分子成像，包括使用相关示踪剂[例如18F -氟乙基酪氨酸(18F - FET )]，并在每个国家建立少数中心，发展适当的专业知识，这将与更广泛的垂体肿瘤卓越中心(PTCOE)模型相一致。
结论:
在多巴胺激动剂不耐受或耐药的患者，以及不确定的（ indeterminate ）垂体MRI中，Met-PET/MRCR分子(功能)成像可以精确定位泌乳素微腺瘤，以促进选择性手术腺瘤切除术或SRS治疗。
综上所述，当泌乳素微腺瘤的MRI表现不确定时，，特别是在传统上认为药物治疗是一线治疗的情况下，外科医生和患者对手术感到担忧是合乎逻辑的。然而，报告的发现表明，Met-PET，一种非侵袭性技术，可以促进包括当MRI发现不确定时的泌乳素微腺瘤的精确定位，从而使外科医生更准确地描述手术的获益和风险。
