《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志 2024年1月16日在线发表意大利米兰IRCCS Humanitas Research Hospital的Andrea Franzini , Piero Picozzi , Ali Baram ,等撰写的《重复伽玛刀放射外科治疗多发性硬化症患者复发性三叉神经痛:单中心回顾性研究。Repeat Gamma Knife radiosurgery for recurrent trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: a single-center retrospective study》（doi: 10.1007/s00701-024-05913-6.）。
目的:
伽玛刀放射外科治疗(GKRS)已成为多发性硬化症(MS)患者三叉神经痛(TN)的有效治疗选择。迄今为止，在少数患者中研究了复发性疼痛的TN和MS患者重复GKRS治疗的结果。本研究旨在报道多发性硬化症患者因复发性TN而接受重复GKRS治疗的疼痛减轻的结果和预测因素。
多发性硬化症(MS)患者三叉神经痛(TN)的治疗具有挑战性。对于多发性硬化症患者，现有的药物和手术治疗TN的效果不如特发性TN持久和有效。因此，许多MS患者接受多次手术治疗TN，并在短期内有无痛间隔。基于伽玛刀放射外科(Gamma Knife radiosurgery, GKRS)治疗特发性TN患者的长期良好疼痛结局，一些作者研究了GKRS在MS相关TN患者中的作用。迄今为止，已经发表了少数研究，其中包括总体数量较少的患者，并报告了有争议的结果。经报道的MS和TN患者接受重复GKRS治疗的系列患者人数更少，这使得MS患者重复GKRS治疗TN的结果在很大程度上未知。本回顾性研究的目的是报告在单中心接受重复GKRS治疗的MS和TN患者的结果，并最终确定重复GKRS治疗是否是MS患者复发性TN的有效和安全的治疗选择。
方法:
18例多发性硬化患者接受重复GKRS治疗复发性TN。通过回顾性病史回顾和电话访谈来确定背景病史、剂量学数据和手术结果。面部疼痛和感觉功能采用巴罗神经研究所(Barrow Neurological Institute, BNI)量表进行评估。
患者人群
本研究是对2014年至2022年在我们学术中心使用GKRS治疗进行复发性TN重复放射外科的所有MS患者的回顾性病例系列。所有患者均为典型的TN，根据国际头痛疾病分类-3标准定义。所有患者均未接受足够剂量的TN药物治疗，并有巴罗神经学研究所(BNI) IV或V级疼痛强度评分。所有接受重复GKRS治疗的患者在初始GKRS治疗后均成功减轻了疼痛(BNI I-IIIa评分)。在接受重复GKRS治疗之前，除GKRS治疗外，所有患者均未接受针对疼痛同侧三叉神经和神经节的消融治疗。所有18名患者在治疗前就放射外科的风险和益处提供了知情同意。这项历史队列研究获得了我们机构伦理委员会的许可。本研究符合STROBE报告标准。
数据收集
所有患者的相关临床数据均来自电子病历和与患者的电话交谈。对于大多数患者，最后的随访评估包括与主要研究者(A.F.)的电话交谈。随访时间分别为1、3、6个月，此后每年一次，疼痛复发时更早。所有患者在随访期间至少接受一次神经学评估，通常在重复GKRS治疗后6个月。在亲自就诊时对面部感觉减退和其他三叉神经障碍进行临床评估，或在电话评估时由患者介绍。从治疗计划软件获得剂量学数据。如果患者在重复GKRS治疗后随访至少6个月，并且所有治疗的剂量学信息可用，则纳入研究。
立体定向放射外科手术
先期GKRS治疗的放疗技术在之前的研究中有描述。使用Perfexion型(2014-2020)和Icon型 (2021-2022) (Elekta)Leksell伽玛刀进行重复放射外科。固定头架后，获取3D磁共振成像(MRI)，并使用专用规划软件(GammaPlan, Elekta)在T2-、CISS(稳态建设性干涉)和对比前或对比后T1加权序列上选择立体定向靶标。在离三叉神经根进入区可变距离的三叉神经池部放置一个4毫米的单个等中心。根据桥小脑池的宽度和先前病变的位置，等中心靶点的位置不同，病变沿三叉神经表现为对比增强区。在所有情况下，靶点坐标不同于最初的GKRS治疗，以尽量减少辐射重叠。照射靶点的最大辐射剂量为70至85Gy。在此范围内，选择剂量使脑干受照最大辐射剂量低于15 Gy的(图1)。在单个患者中使用阻断射束通道以减少传递到脑干的辐射剂量。
图1对比增强T1加权磁共振图像显示左三叉神经位于桥小脑池(红色轮廓)，并计划在多发性硬化症和复发性TN患者中进行重复GKRS治疗。三叉神经上初始主要的GKRS治疗的位置显示为对比增强点。在与初始主要的GKRS治疗不同的三叉神经脑池部放置单个4毫米等中心，以减少辐射重叠。最大辐射剂量为80Gy(40Gy按50%等剂量线-黄线)，因此15Gy等剂量线(绿线)不包括脑干。MS，多发性硬化;TN，三叉神经痛;GKRS，伽玛刀放射外科
治疗结果
采用BNI面部疼痛和感觉减退评分对患者进行评估(表1)。重复GKRS治疗后BNI疼痛评分为I至IIIa级被认为是治疗成功，但评分为IIIb, IV或V级被认为是治疗失败。疼痛复发定义为重复GKRS治疗评估时BNI疼痛评分从I-IIIa级变为IIIb-V级。在随访期间，对患者进行其他三叉神经相关障碍的临床评估，如角膜干燥、咬肌无力和去传入疼痛（ corneal dryness, masseter weakness, and deaferentation pain.）。
统计分析
采用标准描述性统计方法总结患者及治疗特点。使用Kaplan-Meier方法估计重复GKRS治疗后的疼痛减轻率，并将分层生存结果与分类变量的log-rank检验进行比较。采用Cox回归分析，根据以下变量评估疼痛减轻和复发的预测因素:GKRS治疗时的年龄、MS诊断时的年龄、性别、TN持续时间、侧边性、既往治疗、靶最大剂量、等中心针距脑干的距离、MRI显示的三叉神经通路脱髓鞘斑块、原发性GKRS后疼痛减轻时间(age at GKRS, age at MS diagnosis, gender, duration of TN, laterality, previous treatments, target maximum dose, isocenter shot’s distance from the brainstem, MRI-evident demyelination plaque along the trigeminal pathways, and pain reduction time after primary GKRS)。A P值<0.05认为差异有统计学意义。采用Stata软件(StataCorp)进行统计分析。2017, Stata统计软件:第15版;得克萨斯州大学城;StataCorp LLC)。
结果:
15例患者在重复GKRS治疗后的中位21天内，BNI疼痛评分达到IIIa或更高，表明疼痛减轻。重复GKRS治疗的最大剂量范围为70至85 Gy。5例患者在GKRS治疗后中位12个月后疼痛复发。患者在1、2、3、5和7年时疼痛减轻的百分比分别为60%、60%、50%、50%和50%。重复GKRS治疗的年龄越大，预测持续疼痛减轻(P = 0.01)。7名患者出现面部感觉障碍，其中2名患者感到困扰。
患者人群及治疗特点
在研究期间，56例MS患者在我中心接受了GKRS治疗TN。51例患者接受初始主要的GKRS治疗。在这51例患者中，8例(16%)接受了经皮射频根治术，13例(25%)接受了重复GKRS治疗。在我们中心接受重复GKRS治疗的患者中，有5例曾由另一家机构的资深作者(P.P)进行过先期GKRS治疗。总的来说，共有18例MS患者在我们中心接受了复发性TN的重复GKRS治疗。在接受重复GKRS治疗之前，所有患者都接受了先期GKRS，这是重复放射外科中唯一针对三叉神经的消融治疗。所有患者都有典型的TN，他们或有药物难治性疼痛，或有无法忍受抗惊厥药物的副作用。详细的人口统计数据见表2。女性12例(67%)。从MS诊断到重复GKRS治疗的中位持续时间为23年(四分位间距(IQR) 14-28年)。从TN发病到再次发生GKRS治疗的中位持续时间为5年(IQR 3-9年)。先期和重复GKRS治疗的中位间隔为22.5个月(IQR为12-46个月)。先期GKRS治疗后疼痛缓解持续中位时间为11.5个月(IQR 5-48个月)。初始主要的GKRS治疗的中位剂量为85 Gy (IQR 80-85 Gy)。重复GKRS治疗的中位剂量为85 Gy (IQR 75-80 Gy)。靶点距三叉神经根进入区中位距离为6.65 mm (IQR为5.2- 7.9 mm)。靶点位置在主要靶点的远端或近端，分别为4例和14例。
疼痛的结果
15例(83%)患者在中位21天(IQR 14-60天)后实现了重复GKRS治疗后疼痛减轻(定义为BNI I-IIIa级状态)。重复GKRS治疗后，患者随访中位时间为36个月(IQR 22-56个月)。在疼痛减轻的患者中，5例(28%)疼痛复发，在最后一次随访评估中，总共有10例(56%)疼痛减轻的患者。疼痛复发的中位时间为12个月(IQR 3-12个月)。患者在1、2、3、5和7年疼痛减轻的估计百分比分别为60%、60%、50%、50%和50%(图2)。疼痛结局总结于表3。对于所有患者，性别、MS持续时间、重复GKRS治疗前TN持续时间、最大辐射剂量以及三叉神经通路MRI上存在的明显脱髓鞘斑块并不能预测疼痛减轻。重复GKRS治疗的年龄越大，预测持续疼痛减轻(P = 0.01)。为了更好地量化这种差异，我们在将中位年龄(58.5岁)以上的患者编码为1和0后进行了Cox回归分析。这导致两组之间的无痛生存存在明显差异，并且具有显著性(P = 0.041)和临床相关的风险比为0.11(图3)。相反，原发性GKRS治疗的年龄越大并不预示疼痛减轻时间越长。
感觉结果和不良事件
原发性GKRSzl 后，51例患者中有7例(13%)出现单侧非恼人的三叉神经感觉障碍。重复GKRS治疗前，无患者同侧面部麻木。重复GKRS治疗后，7例(39%)患者出现三叉神经感觉障碍，其中2例(11%)患者感到困扰。没有患者在重复GKRS治疗后出现三叉神经痛或咬肌无力。
讨论：
在这个患者系列中，我们已经证明，在多发性硬化症患者中，重复GKRS治疗对TN最初能有效地减轻了大多数患者的疼痛。然而，三叉神经感觉障碍是常见的，并且特别是在治疗后的早期，疼痛随着时间的推移在相当一部分患者中复发。我们的分析显示，重复GKRS治疗的年龄越大，显著预测持续疼痛减轻。我们没有发现其他治疗结果预测因子，可能是由于纳入研究的患者数量较少。
重复立体定向放射外科的结果
在一些回顾性研究中，对MS患者进行重复GKRS治疗TN的结果进行了调查，但仍不清楚。Helis等在2019年报道了37例患者的最大病例系列。在该研究中，大多数患者(84%)成功减轻疼痛，70%和54%的患者分别在重复GKRS治疗后1年和3年保持疼痛减轻。Przybylowski等也观察到类似的结果，他们用重复GKRS治疗25例MS患者，分别观察到84%、50%、44%和17%的患者在1年、3年、5年和7年成功减轻疼痛。最后，Xu等的多中心试验显示，在他们研究的17例MS患者中，94%的患者在重复GKRS治疗后实现了疼痛减轻(BNI I-IIIa);遗憾的是，没有报道长期的疼痛控制信息。
总的来说，这些研究表明，大多数MS患者在重复GKRS治疗后出现了最初的疼痛减轻;然而，随着时间的推移，许多人对疼痛的有益作用逐渐减弱。我们的研究结果与这些发现相类似。
关于感觉结果，在报道的病例系列中，放射外科治疗后面部麻木的发生率很高;相反，只有少数患者报告了令人烦恼的感觉异常、角膜感觉缺失和去传入性痛[bothersome paresthesia, corneal anesthesia, and deaferentation pain]。Helis等报道，37名接受两次GKRS治疗的患者中有26名(78.8%)出现了非恼人的面部麻木（ non-bothersome facial numbness）——1名患者出现了恼人的感觉异常，3名患者出现角膜感觉缺失。Xu等人报道，17例重复GKRS患者中有5例出现新的面部感觉减退，其中1例出现症状。我们的研究结果与Xu及其同事的研究结果类似。Helis等观察到的较高的面部紊乱发生率可能与脑桥受照较高的剂量有关，在各种研究中，这已被证明可以预测面部麻木的发展。事实上，在重复GKRS治疗期间，Helis及其同事向脑干提供的中位最大剂量为24 Gy，而我们一贯提供的最大剂量为15 Gy。
与MS患者的有限信息相反，一些研究调查了经典或特发性TN患者与MS患者的重复放射外科。Tuleasca等于2014年回顾重复GKRS治疗TN的结果。20项研究(共626例患者)的汇总结果显示，88%(60-100%)患者最初成功减轻疼痛，33%(11-80%)患者出现面部感觉障碍。放疗后5年疼痛减轻率在44% - 77%之间。该研究的局限性在于纳入的研究在目标和剂量选择以及结果评估方法上存在很大差异。最近，Helis等报道了125例复发性TN患者在单一中心进行重复GKRS治疗的大的系列研究，采用相同的治疗和评估参数（homogeneous treatment and assessment parameters）。这些作者观察到，大多数患者(84%)成功减轻了疼痛(BNI I-IIIb级状态)，其中46%的患者在5年时间点保持了疼痛减轻。这些结果与接受重复GKRS的MS患者观察到的结果进行了比较，并最终与我们研究中观察到的结果进行了比较。总体而言，针对三叉神经的重复放射外科治疗后三叉神经感觉障碍的发生率似乎明显高于先期放射外科治疗，据报道，在所有TN患者中，三叉神经感觉障碍的发生率在3%至21%之间，在MS患者中，三叉神经感觉障碍的发生率在0%至71%之间。
立体定向放射外科的预后预测因素
我们的研究表明，年龄是重复GKRS治疗后持续疼痛减轻的预测因素。可能的原因是，在年轻的患者中，MS炎症、临床和亚临床活动更突出，MS复发更频繁，这可能与MS相关的TN病理生理机制有关，导致疼痛复发率较高。除了年龄外，我们没有发现其他疼痛减轻或持久性的预测因素，这可能会改善患者对第二次手术的选择。对初始GKRS治疗的积极疼痛反应被质疑为可能的积极预后因素。然而，对MS患者的研究尚无定论，对非MS TN患者的研究结果也存在争议。我们的治疗方案是对在先期GKRS治疗后疼痛减轻的患者进行重复GKRS治疗，无论疼痛减轻时间的长短;相反，我们建议经皮射频神经根毁损术或球囊压迫术治疗那些在先期GKRS治疗后疼痛没有明显减轻的患者（we propose percutaneous radiofrequency rhizotomy or balloon compression to those patients who do not have a benefcial pain reduction after upfront GKRS）。其次，重复GKRS治疗后面部麻木的发生已被研究作为成功减轻疼痛的可能预测因素。一些研究，包括多发性硬化相关和特发性TN患者，发现首次或重复放射外科治疗后的面部麻木是疼痛减轻的预测指标;然而，仅限于多发性硬化症患者的信息是不可用的。
放射外科技术
重复GKRS的有效辐射剂量和照射位置仍有争议。在MS患者中，大多数作者对三叉神经脑池段给予了大于70 Gy的最大剂量，已知这可以成功减轻大多数患者在先期和重复GKRS期间的疼痛，与我们的结果一致。然而，较低的最大剂量也被证明对MS和特发性TN患者同样有效。Przybylowski等在重复GKRS治疗中给予的中位最大剂量为50 Gy，并观察到大多数MS患者(84%)成功减轻疼痛。关于先期和重复GKRS治疗的靶点是否相同仍有争议，两种靶向方法均观察到可比较的结果。沿着三叉神经选择两个不同的靶点可以减少辐射剂量重叠，并可能减轻感觉问题的风险。为了得出明确的结论，比较研究是必要的。
局限性
该研究的最大局限性在于其回顾性。其他限制包括电话访谈中的访谈者偏见(受限于由一个人(A.F.)进行所有电话访谈)，患者的回忆偏见，缺乏安慰剂，以及研究中纳入的患者人数较少。最后，采用仅评估疼痛强度、患者倾向域和药物需求的量表(BNI疼痛强度量表)来评估疼痛，而我们没有测量身体和情绪功能的变化以及患者对治疗的满意度。有必要进行更大规模的随机前瞻性试验，以得出MS和TN患者接受重复GKRS治疗的安全性和有效性的明确结论;然而，这样的研究需要多中心的设置，以确保足够的患者群体。
结论:
重复GKRS治疗可作为延长MS和TN患者疼痛缓解时间的有效治疗方式。重复GKRS治疗后常见面部感觉障碍;然而，他们通常并不是令人烦恼的（bothersome）。
综上所述，重复GKRS治疗可作为延长先期GKRS治疗后复发MS和TN患者疼痛缓解时间的有效策略。重复GKRS治疗的年龄越大，可以预测持续的疼痛减轻，可以在患者选择第二次手术时考虑。相当比例的患者在重复GKRS治疗后出现面部麻木;相反，恼人的三叉神经紊乱和去传入性疼痛（bothersome trigeminal disturbances and deaferentation pain ）是不常见的（uncommon）。
