《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[416:213-223.]美国Massachusetts General Hospital的Husain Danish , Priscilla Brastianos等撰写的综述《脑膜瘤的新型药物治疗。Novel Medical Therapies in Meningiomas》（doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_16.）。
脑膜瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，在历史上一直采用手术和放射治疗。然而，对于不能手术、复发或高级别肿瘤的患者，往往需要药物治疗。传统的化疗和激素治疗在很大程度上无效。然而，随着对脑膜瘤分子驱动因素认识的提高，人们对靶向分子和免疫治疗越来越感兴趣。在本章中，我们将讨论脑膜瘤遗传学和生物学方面的最新进展，并回顾当前的靶向分子治疗和其他新型疗法的临床试验。
1引言
脑膜瘤是起源于脑膜的脑膜上皮蛛网膜细胞的肿瘤，脑膜是包围中枢神经系统的组织层。目前，脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，估计每年发病率为7.86例/ 10万人。虽然绝大多数(高达90%)脑膜瘤发生在颅内，但约10%发生在脊膜。约70-80%的脑膜瘤表现为良性组织学，被归类为WHOI级肿瘤。其余20%的脑膜瘤表现出更具进袭性的生物学特性，表现为增殖性增高、核多形性和肿瘤坏死。这些高级别肿瘤包括不典型脑膜瘤(WHOII级)和间变性脑膜瘤(WHOIII级)。尽管我们对脑膜瘤生物学的理解取得了进步，但手术仍然是主要的治疗方法。事实上，在70-80%的患者中，完全手术切除是治愈性的。然而，对于位于手术困难部位(例如颅底)、接受了不完全切除和/或组织学符合WHOII级或III级脑膜瘤的脑膜瘤患者，可能有必要进行放疗和全身性治疗。在过去十年中，对脑膜瘤中复发性遗传改变的识别提高了我们对患者进行风险分层和识别复发高危人群的能力。此外，脑膜瘤中许多这些复发性遗传改变是有希望的治疗靶点。加上2016年发布的新的WHO脑肿瘤分类(其中分子发现已基本纳入我们对脑膜瘤生物学的理解)，现在已经为应用这些基本分子发现来改进未来的治疗工作奠定了基础。我们在本文中总结了脑膜瘤分子驱动疗法的新进展和正在进行的努力。
2脑膜瘤的突破
在过去的十年中，基因组学的进步迅速改变了我们对脑膜瘤分子基础的理解。许多新的脑膜瘤癌基因已被发现，这为潜在的新型治疗带来了希望。在此，我们将简要综述脑膜瘤基因组学的这些进展。
2.1脑膜瘤遗传学
与许多其他成人肿瘤类型相比，脑膜瘤，特别是ⅰ级脑膜瘤，在遗传学上是简单的。虽然许多I级脑膜瘤的特征不是反复发生的拷贝数改变，但这些肿瘤中的一小部分有复杂的基因组重排，如染色体畸变。WHOII级和III级脑膜瘤中染色体核型和拷贝数改变的发生率较高，如染色体1p、6q、9p、10、14q、18q的丢失和染色体1q、9q、12q、15q、17q、20q的增加。2013年发表了两项关于脑膜瘤全基因组和全外显子组测序的关键研究，为这些肿瘤的遗传和表观遗传驱动因素提供了见解。如之前所知，约60%的散发性脑膜瘤有神经纤维蛋白2 (NF2)突变或杂合性缺失，NF2是位于22号染色体上的肿瘤抑制基因，编码蛋白Merlin(也称为神经鞘蛋白)。Merlin下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号复合体1，上调mTOR信号复合体2，导致细胞生长和运动。Merlin还调节其他多种通路，如Hippo和Notch通路，这些通路在脑膜瘤的发病机制中发挥作用。NF2的几个表观遗传修饰因子也已被发现，包括KDM5C、KDM6A和SMARCB130。SMARCB1位于NF2附近的22号染色体上，在其他关于脑膜瘤和神经鞘瘤的研究中也有报道。有趣的是，2016年的一项研究证实，在NF2突变的脑膜瘤中同时存在复发性SMARCB1突变，这提出了另外的SMARCB1改变是否可能加速脑膜瘤细胞的生长这一问题。在NF2野生型I级脑膜瘤中，TRAF7、KLF4、AKT1和SMO突变已被发现。AKT1 E17K突变(在10- 15%的脑膜瘤中反复发现)激活PI3K/mTOR通路。除AKT1 E17K突变外，约7%的NF2野生型脑膜瘤有PIK3CA突变。SMO突变可激活Hedgehog信号通路，在3-5%的脑膜瘤中发现。有趣的是，两者之间有很强的相关性，具有潜在基因型的组织学亚型和脑内肿瘤的位置。例如，NF2突变型脑膜瘤通常具有成纤维细胞组织学，发生在脑凸面或后颅底。前颅底脑膜瘤有较高频率的SMO、AKT1和PIK3CA突变，这些肿瘤通常表现为脑膜上皮。嗅沟脑膜瘤与SMO基因突变相关，且与AKT1基因突变相关的脑膜瘤相比，其体积更大。CDKN2A和CDKN2B是位于染色体9p21上的抑癌基因，调节细胞周期蛋白依赖激酶，而细胞周期蛋白依赖激酶对细胞分裂至关重要。染色体9p缺失和CDKN2A和CDKN2B的改变主要在间变性脑膜瘤中被注意到，并倾向于与NF2改变共发生。最后，III级横纹肌样脑膜瘤与BAP1失活突变相关，BAP1是一种编码去泛素化酶(泛素羧基末端水解酶BAP1)的肿瘤抑制基因。生长因子受体和激酶的突变已在包括脑膜瘤在内的多种癌症中被发现。然而，对于脑膜瘤，需要注意的是，这些有丝分裂信号通路的鉴定主要局限于在快速生长的永生化细胞系中进行的体外研究。因此，这些研究中使用的高度恶性脑膜瘤细胞系不能再现大多数I级脑膜瘤患者的情况[26-28]。与脑膜瘤生长相关的生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体β (PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和胰岛素样生长因子受体(IGFR)。EGFR和PDGFR的有丝分裂信号通常通过激活RAS-RAF - MEK-MAPK通路转导，该通路已被证明在脑膜瘤中被激活。脑膜瘤中被激活的其他信号通路包括磷脂酶a2 -花生四烯酸-环氧化酶通路[35,36]和磷脂酶Cγ1 (PLCγ1) -蛋白激酶C (PKC)通路。有趣的是，转化生长因子-β (TGFβ) - SMAD信号通路代表了脑膜瘤的抑制性生长通路;TGFβ受体激动剂可能是一个潜在的治疗靶点。
2.2脑膜瘤免疫生物学
近二十年来，肿瘤免疫学领域迅速发展，对免疫系统在肿瘤发生、发展中的作用有了新的认识。最近，人们对更好地表征脑膜瘤的肿瘤-免疫微环境产生了兴趣。大多数低级别脑膜瘤具有高比例的CD-3+ T淋巴细胞，而相对较少的CD20+ B细胞。流式细胞术分析提示浸润的淋巴细胞是抗原经历的;在肿瘤中B细胞数量相对较少的情况下，流式细胞术分析显示了B细胞类别转换的证据。此外，流式细胞术分析显示CD8+细胞的比例高于CD4+ T细胞，以及记忆性T细胞(CD45RO+/CD45RA−)的比例高于naïve (CD45RO-/CD45RA+) T细胞。还有证据表明T细胞耗竭，即T细胞表达检查点抑制剂PD-1和TIM-3。在肿瘤细胞中，PD-1受体配体PD-L1的表达随着WHO肿瘤分级的增加而增加。然而，在不同的研究中，这些蛋白质的总体蛋白和mRNA表达似乎差异很大。在一项研究中，约40%的I级脑膜瘤、60%的II级脑膜瘤和77-88%的III级脑膜瘤表达PD-L1 ;然而，在另一项研究中，在I/II级肿瘤中几乎没有观察到PD-L1表达，只有25%的III级肿瘤的PD-L1表达增加。
3既往关于脑膜瘤全身性药物的研究
脑膜瘤的全身性治疗主要局限于不能手术的肿瘤、高级别肿瘤或手术和放疗后复发的患者。已对几种全身性药物用于脑膜瘤进行了研究，但在许多临床试验中显示出的益处有限。遗憾的是，这些试验难以解读，因为它们通常规模小，纳入的患者数量有限，统计学功效不足。此外，这些试验使用了不同的终点来评估对治疗的应答，因此难以比较不同研究的结果。人们一直在推动将脑膜瘤的缓解标准标准化。最近评估脑膜瘤自然史的荟萃分析发现，WHOI级脑膜瘤和WHOII/III级脑膜瘤的6个月无进展生存率(PFS6)加权平均值分别为29%和26%，。为了使未来的研究标准化，目前认为在2期试验中，试验性药物的合理终点是PFS6(6个月无进展生存率)WHOI级脑膜瘤40%和WHOII/III级脑膜瘤30。在这里，我们简要回顾了一些以前全身性治疗的试验。
3.1化疗
用于治疗其他实体瘤的化疗方案，如环磷酰胺、多柔比星和长春新碱（cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine），在脑膜瘤中基本上无效。替莫唑胺是治疗神经胶质肿瘤的主要药物，但对这些肿瘤的治疗效果有限。虽然体内和体外研究表明伊立替康（irinotecan）可以抑制脑膜瘤的生长，但该药物在II期试验中失败。与伊立替康类似，羟基脲（hydoxyurea）是一种口服核糖核苷酸还原酶抑制剂，可抑制脑膜瘤细胞生长并诱导细胞凋亡。一项包含4例海绵窦脑膜瘤患者的初步小型初步研究显示，3例患者的肿瘤缩小，另1例患者的肿瘤稳定。然而，这一结果未能在进一步研究中得到验证。虽然羟基脲可能与一些患者的肿瘤稳定有关，但它通常不能明显减少肿瘤质量，并且在一些患者中与显著的副作用相关。
3.2生长激素
脑膜瘤表达生长激素(GH)受体，在体外激活GH/IGF-1轴可增加脑膜瘤的生长速度。在美国儿童癌症幸存者研究队列中，在接受生长激素治疗的患者中第二种恶性肿瘤显著高于未接受生长激素治疗患者的，而脑膜瘤是生长激素治疗组中最常见的第二恶性肿瘤，占所有第二肿瘤的40%。此外，肢端肥大症患者发生颅内脑膜瘤的风险是无肢端肥大症患者的3.5倍。尚不清楚GH拮抗剂能否抑制脑膜瘤生长。在一种小鼠脑膜瘤异种移植模型中，使用pegvisomant（培维索孟）阻断GH受体(一种作为GH受体竞争性拮抗剂的聚乙二醇化GH类似物)可抑制肿瘤生长。迄今为止，还没有关于使用生长激素受体拮抗剂治疗脑膜瘤的正式试验。
3.3生长抑素
在约90%的脑膜瘤（包括良性和高级别肿瘤）中表达生长抑素受体。放射性标记的奥曲肽是一种长效生长抑素激动剂，几十年来一直被用于脑膜瘤成像。体外研究表明，奥曲肽抑制肿瘤增殖，但不诱导凋亡。在一项前瞻性试验中，16例复发性脑膜瘤患者每月注射1次生长抑素缓释制剂。3个月后，31%的患者达到部分缓解，31%的患者达到疾病稳定，38%的患者出现疾病进展。PFS6为44%，毒性最小。另一种长效生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide） LAR (SOM230)最近被用于一项治疗进展性或复发性脑膜瘤的多中心2期试验。与生长抑素受体激动剂相比，帕瑞肽具有更广泛的受体谱(包括亚型1、2、3和5)和较高的亲和力(特别是亚型1、3和5)。研究发现，帕瑞肽LAR对脑膜瘤的活性有限，没有明确的证据表明其具有抗肿瘤活性。在良性或不典型/恶性脑膜瘤中没有影像学反应的证据。在良性脑膜瘤中，PFS6为50%，而在不典型/恶性脑膜瘤中，PFS6为17%。结果总体上令人失望，目前尚不清楚生长抑素类似物在脑膜瘤治疗中的作用。
激素治疗
性激素在促进脑膜瘤生长中的作用存在争议。脑膜瘤在女性中更常见，尤其是在生育期。约10%的脑膜瘤表达雌激素受体(ER)，而约2 / 3的脑膜瘤表达孕激素和雄激素受体。值得注意的是，孕激素受体(PR)主要在增殖指数低的良性脑膜瘤中表达。在过去的几十年里，多项研究评估了抗激素药物在脑膜瘤中的应用。总体而言，抗雌激素药物对脑膜瘤没有显示出活性。迄今为止，还没有试验评估雄激素受体拮抗剂在脑膜瘤中的应用。关于孕激素受体拮抗剂(尤其是米非司酮mifepristone)的研究结果不一。在一项研究中，14例患者中有4例肿瘤轻微缩小，1例患者有客观临床改善。在另一项研究中，米非司酮使10例患者中的3例病情稳定，并使另外3例的肿瘤体积最小。然而，在一项纳入164例患者的前瞻性随机多中心试验中，米非司酮未能显示任何益处。
3.5干扰素
重组干扰素-α在体外抑制脑膜瘤细胞的生长。与之前讨论的药物一样，干扰素-α研究未能显示出一致的益处。
4脑膜瘤的新型分子靶点和新兴全身性疗法
基因组学技术和分析工具的最新进展大大提高了我们对脑膜瘤分子结构的理解，为进袭性脑膜瘤的新型和有前景的治疗开辟了一条新道路。在这里，我们将回顾新的系统疗法和正在进行的临床试验。
4.1新型小分子抑制剂
鉴于mTOR信号通路在脑膜瘤发病机制中的关键作用，它已成为一个主要的分子靶点。许多mTOR抑制剂，如替西罗莫司和依维莫司（temsirolimus and everolimus ），已经在临床上用于治疗其他癌症，如晚期乳腺癌和肾细胞癌。此外，依维莫司还被用于治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGAs)， SEGAs常与结节性硬化症(TSC)相关，由TSC1或TSC2突变驱动。一项早期2期研究探讨了依维莫司治疗NF2相关肿瘤(包括颅神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤)的效果。最终只有3例患者符合纳入标准，包括10个可评估的脑膜瘤。中位治疗时间为9个月。总体合计脑膜瘤体积在治疗期间保持稳定，没有进展或对治疗有客观反应的证据（NCT01419639）。一项关于依维莫司和贝伐珠单抗联合治疗17例脑膜瘤患者的研究表明，通过手术和放射治疗进展的中位PFS为22个月，88%的患者疾病稳定作为最佳反应(NCT02648997)。然而，值得注意的是，这项前瞻性试验的中位PFS与之前贝伐珠单抗治疗复发性脑膜瘤的回顾性报告相似。最近，一项2期研究在20例进展性颅内脑膜瘤患者中研究了依维莫司和奥曲肽联合治疗(NCT02333565)。该研究包括NF2突变型和野生型肿瘤患者。尽管存在这一混合肿瘤人群，但联合治疗的PFS6仍为58.5%，在II级和III级肿瘤中效果最大。最近，一种新的mTORC1和mTORC2双重抑制剂AZD2014 (Vistusertib)被证明可以抑制脑膜瘤细胞系的增殖。目前有两项早期临床试验(NCT03071874和NCT02831257)评估该药物治疗复发II级和III级脑膜瘤以及NF2患者进展或症状性脑膜瘤的有效性。
与NF2相关的肿瘤如间皮瘤和浆液性卵巢癌对抑制merlin缺陷细胞的黏着斑激酶(FAK)很敏感。目前，一项由美国国立癌症研究所(national Cancer institute)资助的联盟(Alliance)合作小组开展的以基因组学为指导的全国性脑膜瘤试验正在进行中，目的是研究FAK抑制剂GSK2256098治疗NF2突变型脑膜瘤、SMO抑制剂治疗SMO突变型脑膜瘤和AKT抑制剂治疗AKT/PIK3CA突变型脑膜瘤(NCT02523014)。这是第一个针对脑膜瘤患者的国家精准医学试验。对该研究NF2臂的分析表明，FAK抑制剂在复发/进展性脑膜瘤患者中具有良好的活性。其他部门仍在进行中。
PI3K和AKT信号通路在mTOR的上游起作用，并且在脑膜瘤中经常发生突变。目前，许多PI3K抑制剂正在开发中，并在多种恶性肿瘤中进行试验，包括三阴性乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤和卵巢黏液腺癌。目前有一项2期试验将研究PI3K抑制剂Alpelisib与MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)联用的效果(NCT03631953)。与抑制mTOR类似，阻断PI3K信号通路可能不会诱导细胞凋亡。然而，来自原发性脑膜瘤细胞系的体外数据表明，通过MEK抑制caspase（半胱天冬酶）诱导的细胞死亡。因此，这一联合疗法可能被证明有效。
对于携带BAP1突变的侵袭性横纹肌样脑膜瘤患者，最近被批准用于治疗上皮样肉瘤(NCT02601950)的他泽司他（Tazemetostat）可能有一些希望。在其他肿瘤中，BAP1的失活导致PCR2复合体蛋白EZH2[86]表达增加，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶。他泽司他选择性地抑制野生型和突变型EZH2的活性，改变组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27)的甲基化。目前尚无评估他泽司他治疗横纹肌样脑膜瘤的试验。
许多典型的癌症相关酪氨酸激酶通路（canonical cancer-associated tyrosine kinase pathways）在脑膜瘤中被激活。因此，一些常被成功用于治疗其他癌症的酪氨酸激酶抑制剂已被试验用于脑膜瘤。在EGFR抑制剂吉非替尼（geftinib）(NABTC 00-01)和厄洛替尼（erlotinib）(NABTC 01-03)治疗复发性恶性胶质瘤的一项开放标签、单组II期研究中，探索性纳入了复发性脑膜瘤患者子集。25例接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的复发脑膜瘤患者中，8例病情稳定。然而，其余患者的PFS和总生存期(OS)没有显著差异。同样，在另一项PDGFR抑制剂伊马替尼的II期试验中，未观察到PFS或OS有显著变化。然而，在对舒尼替尼(对PDGFR、VEGFR和c-KIT有活性的酪氨酸激酶抑制剂)开展的一项3期2期试验中，舒尼替尼（ sunitinib）使PFS延长(中位= 5.2个月)。有趣的是，患者的反应与VEGFR2的表达相关。本试验可能提示舒尼替尼或其他泛酪氨酸激酶抑制剂在复发性脑膜瘤治疗中的作用。
如前所述，CDKN2A和CDKN2B突变在间变性脑膜瘤中高频率出现，并倾向于与NF2改变共同发生。CDK抑制剂有望成为脑膜瘤治疗的新途径。在一项0/2期研究中，CDK 4/6抑制剂瑞博西尼(ribociclib)被证明可穿透CNS，并在肿瘤组织中达到治疗水平。在纳入研究的8例患者中，4例达到了足够的肿瘤药代动力学和动力学反应，使他们得以继续治疗。其中2例患者显示部分缓解。阿贝西利（Abemaciclib）是一种CKD4/6抑制剂，目前正在进行一项用于治疗包括脑膜瘤在内的原发性脑肿瘤的2期试验(NCT03220646)。最后，Alliance A071401研究正在评估CDK抑制在CDK通路改变患者中的作用。
4.2 免疫治疗
如前所述，脑膜瘤常表现为T细胞耗竭和免疫逃逸（T cell exhaustion and immune evasion）的征象。鉴于免疫疗法在其他类型的肿瘤中取得了成功，目前正在进行几项研究脑膜瘤免疫疗法的试验。抑抑性PD-1抗体疗派姆单抗（pembrolizumab）(NCT03016091, NCT03279692)、纳武单抗（nivolumab ）单独治疗(NCT02648997)或与伊匹单抗（ipilumumab）(CTLA4抑制剂，NCT03604978)联合治疗的试验正在进行中。作为抑制PD-1受体的替代方法，靶向PD-1配体PD-L1的抗体疗法也在许多类型肿瘤的临床试验中。使用脑膜瘤和自然杀伤(NIK)细胞系进行的体外研究表明，抗PD - L1抗体阿维单抗(avelumab)可以诱导抗体依赖性细胞毒性。一项正在进行中的临床试验正在复发性放疗难治性患者中检验阿维单抗联合大分割质子辐射辅助治疗的疗效(NCT03267836)。
4.3其他新方法
作为奥曲肽和帕瑞肽的替代疗法，生长抑素受体类似物也可以放射性标记，并通过称为肽受体放射性核素疗法(PRRT)的实验性方法给药。生长抑素受体类似物用于引导放射性核素被肿瘤细胞摄取，从而导致靶向性死亡。使用铜-64标记的SARTATE的初步数据表明，它可以安全有效地用于神经内分泌肿瘤。这种放射性核素以及包括177lu - DOTA - Tyr3 -奥曲酸酯(Lutathera)在内的其他放射性核素目前正在试验中用于治疗脑膜瘤(NCT03936426, NCT03971461)。
最后，目前有两项试验正在评估肿瘤电场治疗 (TTFields)的效用，例如NovoTTF-110A，现在被称为Optune（爱普盾）。TTField是一种低强度、中频、交变电场，通过无创性换能器阵列在肿瘤解剖区域周围局部区域传递。TTFields选择性地破坏细胞分裂，临床前研究已经证明了TTFields在不同类型的肿瘤中具有抗有丝分裂作用。目前，FDA已批准TTFields用于辅助替莫唑胺治疗复发性和新诊断的胶质母细胞瘤，但对中位总生存期的益处很小。目前的试验正在测试Optune单独治疗和联合贝伐珠单抗治疗的疗效(NCT01892397, NCT02847559)。
5 结论
过去十年见证了我们对脑膜瘤基因组学和分子基础的理解的快速发展。随着一些致癌性突变的发现，脑膜瘤的系统治疗模式正在迅速发生变化。尽管进袭性和/或复发性脑膜瘤的治疗仍主要集中在手术和放疗，但我们对脑膜瘤生物学的新认识为药物治疗提供了替代途径，临床试验正在进行中。这些探索靶向疗法和免疫疗法的新型临床试验可能在不久的将来改变脑膜瘤的临床治疗方式(表1)。
表1正在进行的脑膜瘤临床试验总结。
