《Expert Opinion Pharmacotherapy》 2024 年12月 24日在线发表波兰、罗马尼亚的Elena V Varlamov , Monica L Gheorghiu , Maria Fleseriu等撰写的《垂体腺瘤的药物治疗-有什么新进展？Pharmacological management of pituitary adenomas - what is new on the horizon?》（doi: 10.1080/14656566.2024.2446625. ）。
垂体腺瘤（PAs）通常是良性的，生长缓慢。一小部分表现出更具进袭性的行为（侵袭、复发和生长），尽管药物、手术和放射治疗。在极少数情况下（< 0.1%），会发生局部和远处转移（垂体癌）。治疗方案取决于分泌的激素和肿瘤本身的特征。泌乳素腺瘤（泌乳素瘤）通常使用多巴胺激动剂（DA）治疗，对于小的包裹性或DA耐药的腺瘤和DA不耐受的患者则保留手术治疗。其他功能性PA（生长激素、促肾上腺皮质激素和促甲状腺素）通常手术切除，但可能需要多模式治疗，包括药物治疗或罕见的放射治疗。进袭性PAs （APTs）和垂体癌（PCs）通常需要重复手术，辅助化疗或放疗。
在过去的十年中，新批准的治疗PAs的药物取得了重大进展。然而，无论是单独使用还是联合使用，对不良反应较少的药物的需求仍未得到满足，对更有效和/或更好的给药系统的需求仍未得到满足。提高药物有效性和易用性是个性化患者治疗的关键，从而改善患者的依从性和临床结果。
生长激素细胞（Somatotroph）腺瘤
目前对肢端肥大症患者的治疗包括两类药物：1)生长抑素受体配体（SRLs）；注射奥曲肽（octreotide），兰瑞肽（lanreotide）和帕瑞肽（pasireotide），以及口服奥曲肽，2)生长激素（GH）受体拮抗剂（培维索孟pegvisomant）(3)。口服奥曲肽是一种较新的SRL制剂，在美国被批准用于控制每月可注射SRL的患者，特别适用于那些有与注射相关疼痛或注射消退后出现突破性（breakthrough）肢端肥大症状的患者。尽管有这些选择，仍有一部分患者单次治疗不能达到最佳的疾病控制。这部分是由于药物有效性、不良反应和/或患者依从性差。
新的药物已经出现，例如现有或新的药物疗法的改良配方(A和B)。Paltusotine（帕妥索丁）是一种口服的非肽类、高选择性、强效的生长抑素受体2型（SSTR2）激动剂。这种小分子很容易通过肠道吸收。在先前用奥曲肽LAR/兰瑞肽（lanreotide）控制的患者的III期试验中，接受Paltusotine的患者有83%维持胰岛素样生长因子1 (IGF-1)≤正常上限（ULN），而安慰剂组的为3.6%。在另一项III期试验中，42.5%未经内科治疗的参与者获得正常的IGF-1水平。
表2：用于生长激素细胞腺瘤（肢端肥大症）和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（库欣病）以及其他形式库欣综合征早期发展阶段的研究药物。
奥曲肽皮下贮存剂（Octreotide subcutaneous depot）（CAM2029）是一种利用FluidCrystal技术的可注射醋酸奥曲肽。奥曲肽包含在一种脂基液体中，经皮下注射后，转化为一种封装的结晶凝胶，允许延长和控制药物输送。CAM2029设计为每月使用预充注射器/注射笔自行给药，在两项用于肢端肥大症的III期试验中进行了评估。在奥曲肽LAR/兰瑞肽（lanreotide）控制的患者中，72.2%接受CAM2029的IGF-1≤ULN，而安慰剂组的为37.5%(6)。在另一项研究中，之前接受奥曲肽LAR/兰瑞肽控制或未控制的患者（14.8%基线时IGF-1正常），接受CAM2029的患者中33.3%的病例IGF-1正常，这表明与标准治疗相比，可能改善了疗效。
3.促肾上腺皮质激素细胞（ Corticotroph）腺瘤
目前对库欣病（CD）患者的药物治疗包括垂体靶向、肾上腺类固醇生成抑制和糖皮质激素受体阻断药物。
对肿瘤生物学的进一步了解促使新的化合物靶向促肾上腺激素皮质肿瘤细胞和分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。Cyclin E过表达的发现引发了R-roscovitine（Seliciclib）的测试，R -roscovitine干扰cyclin E/cyclin依赖性激酶-2途径，抑制ACTH的产生和肿瘤细胞的增殖。在一项II期试验中，Seliciclib在4周时诱导尿游离皮质醇（UFC）降低42%。这似乎与目前可用的垂体靶向药物相当，后者通常被认为对大多数患者具有轻微或中等疗效。然而，肝毒性是一个限制，在其他研究中可能考虑降低剂量。12-60%的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤具有去泛素酶USP8突变，该突变通过增加血管内皮生长因子（VEGF）信号传导导致ACTH产生增加。靶向抑制USP8的化合物正处于临床和临床前开发阶段。
一类新的非肽黑素皮质素2型受体（MC2R）拮抗剂CRN04894 （atumelant）通过与肾上腺MC2R受体结合来阻断ACTH的作用。在一项首次发病的剂量发现研究中，5名ACTH 依赖性高皮质醇血症患者（4名伴有CD）接受了10天的治疗，结果皮质醇迅速而深刻地下降，导致肾上腺功能不全。这种药物可能在严重库欣综合征（CS）中起作用，低剂量仍有待研究。
Relacorilant选择性阻断糖皮质激素受体；在一项II期研究中，报告了CS患者血糖水平（高达50%）和血压（约60%）的改善。一项随机、双盲的III期停药研究表明，随机分配到安慰剂组的受试者更容易失去血压控制。
皮质醇外周作用的另一个治疗靶点是11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1），又称可的松还原酶，一种将细胞可的松转化为皮质醇的酶抑制11β-HSD1的化合物可降低细胞内皮质醇，从而减少皮质醇相关的代谢异常。在化合物S-707106 （11β-HSD1抑制剂）的II期研究中，观察到血糖轻度改善，体脂百分比降低2.5%，肌肉质量增加2.4%。II期双盲和单盲安慰剂对照研究SPI-62 (clofutriben；一种高效和选择性的小分子11β-HSD1抑制剂)用于ACTH依赖性和独立型CS的研究正在进行中（clinicaltrials.gov）。
4. 泌乳素细胞（Lactotroph）腺瘤
DA（多巴胺激动剂）不能使泌乳素正常化或缩小腺瘤可发生在10-20%的患者中。一些DA的副作用（恶心、头晕和冲动控制障碍）阻碍了使用。进袭性或恶性泌乳素瘤对所有标准治疗都有耐药性，通常用替莫唑胺（一种烷基化剂）治疗。在DA耐药或进袭性泌乳素细胞肿瘤中，各种其他药物已被使用，包括帕瑞肽（pasireotide），选择性雌激素受体调节剂，芳香化酶抑制剂，二甲双胍，酪氨酸激酶抑制剂等。关于其有效性的数据有限，如表2所示。
5. 进袭性垂体瘤和垂体癌
进袭性垂体肿瘤进展或复发，尽管手术、放疗和/或常规药物治疗（DAs和SRL），垂体癌转移。替莫唑胺（TMZ）是这些肿瘤的标准化疗药物，然而，大约三分之一的肿瘤进展，许多肿瘤在治疗完成后复发。最近，针对肿瘤发生的各种分子机制的治疗（已经在许多癌症中使用）已经成为焦点；VEGF、表皮生长因子受体（EGFR）、纤维母细胞生长因子（FGF）和PI3K/Akt/mTOR和Raf/Mek/ERK通路。 关于APTs/PC疗效的数据有限，主要来自病例报告，并且大多数在TMZ失败后使用。
图1。进袭性垂体肿瘤和垂体癌的药物及其靶点。
拉帕替尼是一种EGFR和人表皮生长因子受体2 （HER2）的酪氨酸激酶抑制剂，对进袭性泌乳素瘤部分有效，但对静默性生长激素细胞和进袭性ACTH肿瘤无效（silent GH and aggressive ACTH tumors）。贝伐单抗是一种抗VEGF的人源化抗体，在大约一半的患者中稳定了肿瘤进展，并在一些患者中诱导了部分反应。因此，有人建议在TMZ失败后使用贝伐单抗。依维莫司（Everolimus）是一种mTOR抑制剂，在一个进袭性泌乳素瘤病例中取得了成功，但在大多数病例中并不能阻止疾病进展。基于特定突变的个体化治疗可能有助于选择治疗的潜在应答者，然而，这一建议需要进一步研究。
抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 （CTLA）和抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/抗程序性死亡配体1 （PD-1/PD-L1）抗体是治疗APTs/PCs的可行方法。CTLA-4、PD-1和PD-L1检查点允许肿瘤逃避免疫应答；这些分子存在于免疫细胞中，在垂体腺瘤中也有不同程度的发现。共有27例促肾上腺皮质激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤患者（大多数病例报告）接受了单一或联合免疫治疗；有转移的肿瘤比没有转移的肿瘤表现出更好的反应。一项伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）联合的前瞻性试验将进一步阐明它们的安全性和有效性。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）对APTs的疗效约为50%。值得注意的是，SSTR表达（通过DOTATATE-或Octrescan）并不一定与临床反应相关，因此需要其他预测标志物[ SSTR expression (by either DOTATATE- or octreoscan) did not necessarily correlate with clinical response, and therefore, other predictive markers are needed]。
6. 专家意见
PAs的药物治疗是复杂的，包括肿瘤的控制/减少，激素高分泌的正常化和激素外周作用的减少/阻断。对于肢端肥大症和CD患者，大多数垂体靶向药物仅部分有效，因此经常使用影响分泌激素外周作用但无肿瘤控制作用的药物。联合使用不同的药物有助于达到理想的治疗效果（协同效应）和减少单一治疗的副作用。然而，每种疗法的成功也受到成本、可获得性和患者依从性的限制。长期复杂治疗的负担可能很高。例如，在许多国家，目前每月可注射的SRL与疼痛、注射部位反应和需要找卫生保健专业人员进行注射有关。所有这些都导致生活质量下降和患者不依从。研究应继续致力于新分子和改进的给药方法(更容易给药；皮下注射或其他途径，自我给药，注射时间间隔较长，口服药物时食物相互作用较少)。现代技术的发展(FluidCrystal，吸收增强剂[absorption enhancers]，Q- Sphera；微胶囊化和聚合物库缓释给药系统[a micro-encapsulation and polymer-depot sustained release drug delivery system]（以及其他）无疑将有助于实现这些目标。此外，有更多的选择允许量身定制，个性化独特的病人治疗。例如，一些肢端肥大症患者更喜欢口服治疗而不是长效注射SRL，而另一些患者更喜欢每月注射。
然而，需要开发新的分子，用于新的病理靶点和涉及细胞增殖和细胞周期失调的机制，特别是CD和APTs。研究成功药物作用的预测因素也很重要。特定的肿瘤特征，如SSTR2和SSTR5的表达、USP-8突变和肿瘤微环境的特征，可能有助于选择在每种情况下最有效的药物。
最具挑战性的方面是APTs和PC的治疗。由于罕见，这些肿瘤尚未在临床试验中进行研究，可用的数据可能存在发表偏倚，尽管临床试验正在进行中，结果有望提供更多见解。研究这些肿瘤反应的分子/肿瘤预测因子可以使医生和患者共同选择适当和有效的治疗方法。
