《Medicine (Baltimore)》杂志 2024 年12月20日在线发表厦门大学中山医院的Guijiang Dong , Quanqing Li, Jin Sun,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗伴有或不伴有持续疼痛的三叉神经痛患者的长期疗效。Long-term outcomes of Gamma Knife radiosurgery for trigeminal neuralgia patients with or without concomitant continuous pain》（doi: 10.1097/MD.0000000000041026.）。
引言
伽玛刀放射外科（GKRS）治疗三叉神经痛（TN）的有效性已被许多先前的研究证明。然而，缺乏专门研究记录GKRS治疗TN并伴有持续疼痛（ concomitant continuous pain，CCP）后阵发性和持续性疼痛的初始和长期结果。
三叉神经痛（TN）的主要临床特征是三叉神经感觉分布的阵发性、触电样、单侧疼痛。然而，相当大比例的TN患者（20%至40%）也可能出现非典型症状。这种非典型疼痛通常被描述为发生在发作之间的持续面部疼痛，发生在受影响的三叉神经区域，根据第三版国际头痛疾病分类（ICHD-3）称为伴随性持续性疼痛（CCP），以前称为“非典型TN”或“TN 2型”。与CCP相关的持久、剧烈的面部疼痛显著影响患者的生活质量，并可能导致焦虑和抑郁等心理问题，促使研究人员和神经外科医生更深入地了解这种疾病的病因和治疗方法。不幸的是，尚不清楚CCP的根本原因，这给确定有效的TN治疗提出了相当大的挑战。
治疗TN的常见手术方法包括微血管减压（MVD）、经皮消融手术和伽玛刀放射外科（GKRS）。每一种手术都有自己的优点和局限性，并根据患者的具体临床特征和需求量身定制。GKRS治疗是一种相对无创和简单的手术，通过阻断REZ或半月神经节区过度活跃的神经传导起作用。尽管MVD的疗效更高，并发症更少，但由于GKRS可以在局麻下进行，一般推荐作为全身健康状况不佳、不愿手术麻醉的TN患者的一线治疗。因此，GKRS在TN的手术治疗中发挥着重要作用。
自1953年Lars Leksell率先对TN进行放射外科治疗以来，许多研究都强调了GKRS对这种疾病的有效性。大约24%至71%的患者在GKRS治疗后1至2年持续疼痛缓解，33%至56%的患者在4至5年仍报告疼痛缓解。然而，最近的研究发现，非典型特征是GKRS不良反应的一个重要预测因素，这给临床医生决定是否继续对伴有CCP的TN进行这种治疗提出了挑战。不幸的是，关注GKRS治疗伴有CCP的TN的长期结果的大样本量研究数量有限，导致结果不确定。在本研究中，我们收集了2组在我院接受GKRS的患者的临床数据，并对他们进行了至少6个月的随访，以评估伴CCP患者的TN对GKRS治疗的反应，并确定不利结果的潜在危险因素。
患者和方法
本研究回顾性分析了2019年1月至2024年1月在我院接受GKRS作为初始手术干预的46例伴有CCP的TN患者和112例不伴CCP的TN患者的疼痛结局和并发症。疼痛结果分为优（BNI I）、良（BNI II-IIIa）和差（BNI IIIb-V）。比较伴有CCP和不伴CCP患者的人口学和临床数据、疼痛结局和并发症。随后，采用单因素和多因素Cox回归分析评估GKRS后不良预后的危险因素。
2.1. 病人的特点
2019年1月至2024年1月，我科共筛查了218例TN患者。纳入标准包括经典或特发性TN患者。排除标准排除继发性TN患者、其他类型面部疼痛患者、既往有MVD、GKRS或经皮手术史的患者以及未随访或随访时间<6个月的患者。进行GKRS的决定是基于术前磁共振断层神经血管造影图像、患者偏好和整体健康状况。TN患者的筛查过程如图1所示。
最终纳入46例伴CCP的TN患者和112例不伴CCP的TN患者。从患者病历中提取两组患者的年龄、症状侧边、疼痛持续时间、疼痛分布、磁共振图像神经血管受压（NVC）、对卡马西平或奥卡西平的反应、住院时间等人口学和临床数据，汇总于表1。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并经厦门大学医学院厦门大学中山医院机构审查委员会（或伦理委员会）批准（XMZSYYKY ER No. 2019028）。
表1 -伴和不伴CCP的TN患者的人口学和临床特征比较。
图1：患者筛查及分组流程图。
2.2. 过程描述
在局部麻醉下，）在患者的头部固定Leksell G框架（Elekta Instrument AB。进行高分辨率（1mm）立体定向MRI扫描，包括3D-TOF-MRA序列和T2加权序列（CISS/FIESTA）。在三叉神经根进入区（REZ）放置一个4毫米的等中心。在每个REZ的50%等剂量线上处方30至45 Gy的剂量，并在三叉神经的计划点上给予70至90 Gy的中心辐射剂量。放射外科计划由一个多学科小组批准，包括一名神经外科医生、一名放射肿瘤学家和一名医学物理学家。术后第一天出院回家前，取下Leksell框架，在固定的位置涂上无菌敷料。
2.3. 临床随访及结果评估
一个独立的神经外科医生,不参与病人管理在研究期间,通过电话与病人进行跟踪评估以减少选择性偏差。患者被要求报告他们的面部疼痛是否消失，是否有疼痛复发，并报告任何并发症。随访时间为6 -66个月。分别使用Barrow Neurological Institute （BNI）疼痛和麻木强度量表评估疼痛强度和麻木程度（表2和3）。疼痛结果分为优秀（BNI I）、良好（BNI II或IIIa）和差（BNI IIIb-V）。长期结果在最后随访时确定。复发定义为最初改善后疼痛复发，BNI强度为IIIb至v。面部麻木的困扰由BNI麻木量表III至IV定义。
表2 -巴罗神经研究所面部疼痛强度量表。
表3 -巴罗神经研究所面部麻木强度量表。
结果：
伴CCP的 TN患者的初始不良预后率与不伴CCP的TN患者相似（15.8% vs 14.4%, P = 0.878）。在至少6个月的随访后，伴CCP患者的不良疼痛结局率增加到37.0%，而不伴CCP的患者的不良疼痛结局率为38.4% （P = 0.968）。值得注意的是，不伴CCP的TN患者的长期完全疼痛缓解率明显高于伴CCP的TN患者（35.7% vs 15.2%, P < 0.001）。药物反应不良（P < 0.001）被确定为GKRS治疗后不良预后的独立危险因素。
3.1. 病人的特点
随访期间失联8例，有效率95.2%。本研究共纳入158例TN患者，其中29.1%有CCP， 70.9%无CCP。表1比较了两组患者的人口学和临床术前特征。在46例伴CCP患者中，56.5%的患者在发病时出现持续疼痛，43.5%的患者在平均16.8个月（3-60个月）后出现CCP。两组患者在性别、年龄、侧边、病程、三叉分叉受累或有无神经血管受压方面无显著差异。TN发病年龄以50岁以上为主，两组均以女性和右侧疼痛多见。主要是V2和V3受影响，CCP分布与阵发性疼痛区域一致。非CCP患者疼痛持续时间为6 - 360个月（平均66.4个月），CCP患者疼痛持续时间为3 - 360个月（平均70.2个月）。值得注意的是，两组之间在药物反应、触发点的存在和感觉异常方面存在显著差异。没有CCP的TN患者与CCP患者相比，对药物的反应更好（66.7% vs 83.1%, P = 0.015）。CCP患者术前面部麻木的发生率明显高于非CCP患者（13.0% vs 3.6%, P = 0.026），而触发点的存在明显低于CCP患者（67.4% vs 83.9%, P = 0.023）。
3.2. 伴有或不伴有CCP的TN患者的疼痛结局
伴CCP患者的平均随访时间为39.0个月（范围6-66个月），不伴CCP患者的平均随访时间为35.4个月（范围6-64个月）。GKRS治疗后，86.1%的TN患者报告了极好或良好的预后(BNI I, 50.6%；BNI II-IIIa, 35.4%)在1 - 24周内。然而，13.9%的患者没有明显的疼痛缓解。在最后的随访中，只有62.0%的TN患者报告明显的疼痛缓解(BNI I, 31.6%；BNI II-IIIa, 30.4%)。Kaplan-Meier图描述了所有患者GKRS后疼痛随时间的复发情况，见图2。
图2。：TN患者伽玛刀放疗后随时间变化的疼痛复发。TN =三叉神经痛。
当比较CCP患者和非CCP患者的疼痛结局时，在初始（15.2% vs 13.4%, P = .763）和长期（37.0% vs . 38.4%, P = .838）不良结局发生率方面均未观察到显著差异。比较两组患者的初始和长期BNI疼痛评分，分别见图3和图4。两个患者队列的Kaplan-Meier图高度相似（χ2 = 0.128, P = .721）（图5）。患有和未患有CCP的患者从GKRS到疼痛缓解的平均时间相似（4.1周vs 5.3周，P =0 .063）。10例CCP患者（平均22.5个月，范围9-48个月）和28例非CCP患者在随访期间出现疼痛复发（平均21.4个月，范围6-48个月）。两组间复发时间差异无统计学意义（P = 0.836）。此外，无CCP患者的长期预后优良率明显高于CCP患者（35.7% vs 15.2%, P < 0.001）。然而，两组患者的初始优良率无显著差异（59.0% vs 43.5%, P = 0.076）。
图3。：伽玛刀放射外科后伴发和不伴发持续疼痛患者的初始BNI疼痛评分。BNI = Barrow神经学研究所，Ns =无显著差异。
图4。：伽玛刀放射外科治疗后伴和不伴发持续疼痛患者的长期BNI疼痛评分。***: p < 0.001。
图5。：伴有和不伴有持续性疼痛患者的Kaplan-Meier生存曲线。CCP =伴持续性疼痛，HR =危险比，TN =三叉神经痛。
3.3. TN伴CCP患者阵发性疼痛和CCP的结局
对于TN合并CCP的患者，本研究分别记录并比较了阵发性疼痛和CCP的初始和长期BNI评分（表4）。虽然初始和长期阵发性疼痛的不良预后率均低于CCP，但差异无统计学意义(P =。536, p = .508)。值得注意的是，阵发性疼痛的长期优良率明显高于CCP， 39.1%达到优良率，而CCP为15.2% （P = 0.017）。
表4 - GKRS治疗后的初始和长期阵发性和伴
持续疼痛结果。
3.4. GKRS治疗后不良预后的术前危险因素
图6对GKRS治疗后不良预后的总体术前预测因素进行了分析和论证。通过单因素分析，只有1个变量被确定为与GKRS治疗后不良结局相关：对药物的不良反应（HR 3.35, 95% CI: 1.82-6.17, P < 0.001）。不同药物反应患者的Kaplan-Meier图如图7所示。随后，多变量逐步选择Cox风险分析显示，对药物的不良反应（HR 2.90, 95% CI: 1.76-5.96, P < 0.001）是GKRS后不良结局的独立危险因素。
图6。：森林图临床特征的单变量Cox回归分析。CCP =伴随有持续疼痛，HR =危险比，NVC =神经血管受压。
图7。：药物反应良好和不良患者的Kaplan-Meier生存曲线。HR =风险比。
3.5. 并发症
在CCP患者中，20人（43.5%）术后出现面部麻木。其中16例（34.8%）为II级（轻度面部麻木，不麻烦），4例（8.7%）为III/IV级（有些恼人/非常恼人）。相比之下，在没有CCP的患者中，有70人（62.5%）被分类为I级（无面部麻木），28人（25.0%）被分类为II级，14人（12.5%）被分类为III/IV级。统计学分析各组间差异无统计学意义（P = 0.442）。
4.讨论
目前，对于合并CCP的TN最有效的治疗方法尚无共识，只有少数研究关注GKRS治疗合并CCP的TN后阵发性和持续性疼痛的结果。本研究考察了在同一机构接受GKRS的伴CCP和不伴CCP的TN患者的长期手术结果。关键发现表明，大多数TN患者，无论伴CCP，在GKRS治疗后都能明显缓解疼痛，但与不伴CCP的患者相比，有CCP的患者实现完全疼痛缓解的可能性较小。
4.1. TN合并CCP患者的临床特点
在本临床研究中，TN合并CCP占所有病例的29.1%，这一比例与Li等人先前涉及175例患者的研究一致，其中67.4%为纯粹阵发性疼痛，32.6%为CCP有趣的是，并非所有CCP都同时伴有阵发性疼痛。在研究的队列中，只有56.5%的患者在发病时经历了持续的疼痛，而其余43.5%的患者在经历阵发性疼痛后平均16.8个月（范围3-60个月）才出现这种情况。因此，我们认为CCP可能通过中枢致敏机制从阵发性疼痛演变而来，TN患者应在疾病早期接受手术治疗。
当比较不伴CCP和不伴CCP的TN患者的基线特征时，在年龄、性别、侧边、病程或三叉分叉受累方面没有观察到显著差异。一些研究人员注意到阵发性疼痛和CCP的性质是不同的，NVC可能不是CCP的主要原因。然而，NVC的发病率在不同的患者队列之间是相似的。一项研究表明，CCP的发生与三叉神经根萎缩（NVC程度）有关，而与NVC的发生率、部位或脱位无关。因此，尚不清楚CCP与NVC之间的关系。此外，我们发现CCP患者与非CCP患者。相比，对药物的反应较差（66.7% vs 83.1%, P = 0.015）。目前尚无治疗CCP的高效药物，即使卡马西平和奥卡西平对典型TN患者有效，但对CCP的镇痛作用有限。Li等人的研究表明，针对神经性疼痛的药物可能对CCP更有益，但需要更有力的证据来支持这一说法，强调了进一步研究的必要性。面部麻木是一种常见的术后并发症，但术前面部麻木在两组患者中都不常见。有趣的是，CCP患者更容易出现术前面部麻木（13.0% vs 3.6%, P = 0.026）。Li等人假设狭窄的卵圆孔可能困住下颌神经并导致CCP，为这一现象提供了一种可能的解释。
4.2. 伴或不伴CCP患者疼痛的结局
许多先前的研究报告了他们用GKRS治疗TN的经验。在我们的研究中，GKRS治疗后，86.1%的TN患者报告了极好或良好的预后(BNI I, 50.6%；BNI II-IIIa, 35.4%)。在1 - 24周内。然而，13.9%的患者没有明显的疼痛缓解。在随访中，27例患者在GKRS后6-48个月出现疼痛复发，只有62.0%的TN患者出现明显的疼痛缓解(BNI I, 31.6%；BNI II-IIIa, 30.4%)。初始疼痛缓解比例与既往GKRS研究相当，初始疼痛缓解率为83.0% - 94.8%。然而，与之前的报道相比，长期疼痛结果略差，这可能是由于严格的良好结果评估标准。
虽然有大量关于GKRS治疗TN的文献，但对其治疗伴CCP的TN疗效的关注有限。以前的研究已经检查了GKRS对CCP或非典型疼痛的TN的影响，但许多这些病例涉及有既往手术史的患者。这一病史可能会将阵发性疼痛的性质改变为三叉神经分化疼痛，从而影响TN的分类。此外，没有研究专门记录了GKRS治疗后TN伴CCP患者的阵发性和持续性结局。因此，我们的研究旨在为治疗以GKRS为初始手术的TN患者提供见解。
尽管存在CCP，被认为是手术后不良结果的潜在危险因素，但先前的研究表明，CCP患者的疼痛缓解率很高，疼痛结果在有CCP和没有CCP的患者之间没有显著差异。Dhople等发现，非典型TN患者的疼痛缓解率与典型TN患者相当（72% vs 81%, P =0.304）在本研究中，43.5%和84.8%的伴CCP患者通过GKRS获得了极好和良好的疼痛结局，而59.0%和86.6%的伴CCP患者通过GKRS获得了极好和良好的疼痛结局。
在至少6个月的随访后，伴CCP患者的优异和良好疼痛结局率分别下降至15.2%和63.0%，而不伴CCP患者的优异和良好疼痛结局率分别为35.7%和61.6%。伴CCP患者与不伴CCP患者的初始和长期良好疼痛结局率差异无统计学意义(P =0.878, p =0.968)。疼痛缓解率和比较结果与既往文献一致有趣的是，值得注意的是，与伴CCP的患者相比，伴CCP的TN患者更难以实现完全疼痛缓解（BNI I），但显著缓解率相似。此外，伴CCP的TN患者GKRS治疗后的优良率低于射波刀、MVD和经皮手术的。因此，对于希望完全缓解疼痛的CCP患者，GKRS可能不是最合适的选择，应推荐其他手术。
由于伴CCP的TN存在两种不同性质和特征的疼痛，我们分别对这两种疼痛进行了检查。值得注意的是，虽然CCP可以在发病时出现，但大多数（72%）的病例是在阵发性疼痛发生后出现的研究人员假设CCP可能是由中央致敏或圆形孔和卵圆孔狭窄引起的；然而，尚不清楚确切的发病机制。因此，目前对CCP的治疗主要基于临床经验，而不是对其根本原因的明确认识。遗憾的是，由于本研究中患者数据不完整，我们无法确定CCP的发病时间是否会影响其对GKRS的反应。CCP患者初始优良率略低于无CCP患者，但无显著性差异。然而，CCP的长期优良率明显低于伴和不伴CCP的阵发性疼痛患者。此外，阵发性疼痛的结果在伴和不伴CCP的患者之间没有统计学差异。因此，完全性疼痛缓解程度低的主要原因是CCP而不是阵发性疼痛。GKRS治疗后CCP与阵发性疼痛完全缓解率的差异可能反映了阵发性疼痛与CCP的发病机制不同。我们的研究结果也适用于其他TN治疗方式。Li等人报道，尽管经皮球囊压迫后阵发性疼痛明显减轻，但CCP仍持续存在于几例TN患者中阵发性疼痛和CCP对相同治疗方式表现出不同反应的现象仍未得到充分了解，需要进一步研究。
4.3. 与不良预后相关的危险因素
为了进一步确定GKRS治疗TN后不良结局的潜在预测因素，我们进行了多因素Cox分析，结果显示对药物的不良反应（HR 2.90, 95% CI: 1.76-25.96, P < 0.001）是GKRS治疗后不良结局的独立危险因素。重要的是。在其他研究中，对药物的不良反应也被发现与不良的MVD和经皮手术结果相关，因此对如何改善TN合并CCP的预后提出了重大挑战。除了对药物的反应外，TN的典型形式、既往无微血管减压和年龄超过60岁等因素也被发现与GKRS治疗后的无痛结局显著相关。然而，这些因素在研究中并不一致，目前的预测模型很少应用于临床。研究之间预测因素的差异可能是由于不同的纳入和排除标准、伽玛刀剂量、靶标和结局评估。
4.4. 并发症
与MVD相比，GKRS的侵袭性相对较小，但术后面部麻木的发生率较高。所有病例均无严重并发症报道，但43.5%的伴CCP患者和37.5%的不伴CCP患者术后出现不同程度的面部麻木。只有8.7%的CCP患者和12.5%的不伴CCP患者将面部麻木描述为令人烦恼的（BNI麻木III/IV）。我们的研究结果表明，GKRS对于有和没有CCP的患者都是一种安全的手术方法，这与以往的结论一致。
4.5. 优势与局限性
我们的研究既有优势也有局限性。与以往的研究不同，我们的研究专门将CCP与其他非典型疼痛区分开来，并专门关注CCP患者。此外，我们记录了TN患者分别经历阵发性和持续性疼痛的长期结果。值得注意的是，我们的人群代表了该研究中分析疼痛结果的最大队列。
结论
虽然大多数伴有或不伴有CCP的TN患者在GKRS治疗后可以获得良好的疼痛结局，但与不伴CCP的TN患者相比，伴有CCP的TN患者更不可能获得完全的疼痛缓解。
GKRS可显著缓解伴有CCP的TN的阵发性和持续性疼痛。存在CCP,不应被视为GKRS的禁忌证。然而，有必要告知伴CCP的患者实现完全疼痛缓解的可能性相对较低。我们的发现可以帮助医生选择合适的TN患者进行GKRS治疗。
