《Frontiers in Neurology》杂志 2023 年4月20日在线发表意大利Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta,的Elena Anghileri , Bianca Pollo, Paolo Ferroli ,等撰写的《病例报告：多发性脑血管内乳头状内皮增生：发病率、诊断挑战和治疗方法。Case report: Multiple brain intravascular papillary endothelial hyperplasia: incidence, diagnostic challenges, and management approach》（doi: 10.3389/fneur.2023.1115325. ）。
介绍
多发出血性脑部病变的诊断主要基于临床放射影像学特征和组织学资料。
特别是当局限于脑部的血管内乳头状内皮增生（Intravascular papillary endothelial hyperplasia，IPEH），或马松瘤（Masson's tumor），是一个非常罕见的实体。在本研究中，我们描述了一例多发性复发性脑IPEHs，并提供了诊断阶段、治疗方法和相关挑战的详细信息。
多发出血性脑病变主要由高血压和脑淀粉样血管病引起。继发原因包括血管畸形、凝血功能障碍、缺血性卒中出血性转化、出血性肿瘤定位（转移瘤或血管肿瘤）、创伤、血管炎、兴奋剂药物或静脉窦血栓形成(Secondary causes include vascular malformations, coagulopathy, hemorrhagic conversion of ischemic stroke, hemorrhagic neoplastic localizations (metastases or vascular tumors), trauma, vasculitis, stimulant drugs, or sinus venous thrombosis)。脑部血管肿瘤较为罕见，其主要类型见表1。
表1。最重要的脑/头颈部血管肿瘤。
这种出血性脑病变的临床放射影像学特征和组织学报告是做出诊断所必需的，但组织学上，由于出血破坏组织，明确的诊断已被证明是困难的。此外，一些血管肿瘤可能具有相似或重叠的形态特征和免疫表型。
我们描述了一例血管内乳头状内皮增生（IPEH），或马松瘤（根据最新修订的国际血管异常研究学会（ISSVA）分类，https://www.issva.org/classification），属于一种罕见的疾病，主要局限于皮肤和皮下组织。我们的报告值得注意的是，在干扰素-α (IFN-α)和雷帕霉素（mTOR）抑制剂治疗的机制靶点的免疫调节下，颅内复发性多灶性IPEH得到稳定。
病例
一名55岁女性，表现为复发性神经功能障碍。脑部磁共振成像（MRI）显示出血性右额顶叶病变。当出现新的神经系统症状时，随后的MRI扫描检测到更多的出血性脑病变。她经历了一系列单发出血性病变的减瘤手术。对于任何接受组织病理学检查的样本，最初的结果都不具有信息性；第2、3次结果为血管内皮瘤（HE）；第四次诊断结果为IPEH。
给予α干扰素（IFN-α）和西罗莫司治疗（ Interferon alpha (IFN-α) and subsequently sirolimus）。两者的耐受性都很好。临床和影像学特征在西罗莫司治疗后43个月和首次诊断后132个月保持稳定。
一名55岁的白人女性，突然出现左面部-臂肌综合征（facial-brachial syndrome ）（时间0）。特别是，她的左手感觉障碍，在2天内扩展到整个手臂和半侧脸，并伴有构音障碍。后一种症状在几天内消失。患者无头痛主诉，体温、血压、心率、呼吸等生理参数正常。她的既往医学和社会心理史以及家族健康史无显著差异。临床发病4天后进行的脑磁共振成像（MRI）显示右侧额顶叶出血性病变（图1A）。10天后，患者行手术治疗，临床好转；然而，由于出血和纤维蛋白凝块的存在，组织学诊断不确定。
图1。脑部磁共振成像（MRI）和组织病理学成像。(A)从左至右，每行包括T2和T1加权图像（w.i）和精确时间点的组织学特征。第1行，时间0（发病）：右侧额顶叶区可见大的轴内出血（T1自发性高强度）病变，周围可见脑水肿（T2高信号）。马松三色染色（原放大x20）显示部分有组织的血肿被肉芽组织包围。第二行，时间3个月：发现3个小的新颅内出血灶伴广泛水肿。左侧额叶病变，如图所示，切除并行组织病理学检查，结论为血管内皮瘤（HE）；特别是，组织形态的特征是由单一内皮细胞层覆盖的乳头状结构，表达内皮特异性标记物CD31 （x20）。第三排，时间4：新的左额叶出血性肿块被记录；马松三色染色（x20）显示血肿纤维壁和血管增生区，其乳头状结构与HE相符。第四排，时间20：发现新的右半球小脑出血性病变伴肿块效应。低倍（x10）苏木精和伊红染色显示病灶只有部分组织的血肿。第五行，时间80：图中显示左侧矢状旁额区出现新的大出血块，周围水肿。苏木精和伊红染色（x20）显示具有胶原轴的致密网络乳头状结构，提示血管内乳头状内皮增生（IPEH， Masson肿瘤）。(B) Times 87（左）和89（右）：T2* w.i（上排）显示右侧内包膜下（Time 87）和额、顶叶白质（Time 89）分别有三个含铁血黄素沉积的病变（T2*低信号），T1 w.i（下行）未见近期出血高强度。注：箭头表示MRI图像上的新病变。(C)西罗莫司治疗27个月后，时间116时T2 w.i（上）和对比增强T1 w.i（下），未见新病变。
3个月后（时间3），患者报告头痛和攻击性情绪持续数周；MRI上发现3个新的脑部病变（双侧额部和右侧顶叶-枕部）。切除左侧基底额叶结节（图1A），头痛消失。病理检查显示血管病变增生，有血管通道，平滑肌增生至血管腔，乳头状内皮细胞增生，CD31和CD34内皮标志物阳性（其余抗体为CD68、CK （AE1/AE3）、mb -1和因子VIII），诊断为血管内皮瘤（HE）。
初次就诊4个月后（时间4），患者出现急性右臂麻痹；脑部MRI显示左侧运动皮层出现新的病变（图1A）。她立即接受了手术，并切除了新的病变。组织学检查采用与之前相同的方法，发现广泛出血和纤维性肿瘤壁，成纤维细胞内衬CD31和CD34阳性的扁平细胞。中心可见内皮细胞增生，呈乳头状结构。这些特征根据之前的诊断也被解释为HE。
1个月后（时间5），考虑到病变数目及其演变，并根据轶事病例，开始使用IFN-α（300万UI × 3/周）治疗并持续12个月。她对治疗表现出良好的耐受性，只经历了2级白细胞减少，没有进一步的并发症。
患者放射影像学和临床稳定，直到开始（时间20）第20个月出现急性严重头晕。MRI显示右半脑肿块，放射影像学特征与先前病变相似（图1A）。由于症状线索的肿块占位效应，我们选择运动，然后再用IFN-α刺激治疗2年，从第21个月到第39个月（时间21-39）。治疗期间病情稳定，停用IFN-α， 3年无变化。组织病理学分析显示为部分组织性血肿。
初次发病80个月后（时间80），患者出现急性严重头痛、意识不清和记忆障碍。脑MRI显示左额叶大出血灶（图1A）。患者接受了外科手术，并获得了临床效益。组织学分析显示网状乳头状结构，内部有致密的胶原轴，内衬单层内皮细胞，最终诊断为IPEH。
使用苏木精/伊红和马松三色染色对手术标本进行组织病理学检查，并使用上述抗体进行免疫组织化学分析。
此外，回顾了以前的组织学标本（在时间点3和4获得）；然而，由于出血成分，HE和IPEH的鉴别诊断不能使用这些样本。
在发病后第87个月（Time 87）和第89个月（Time 89）获得的两张脑MRI中，右侧内包膜下（图1B，左）和额、顶叶白质（图1B，右）出现了新的含铁血黄素改变，显示出现了三个进一步的病变，没有临床体征。基于密切的多灶放射学复发，开始使用西罗莫司（口服，1mg /天，每天，连用28天）；从那时起，这种疾病就稳定下来了。最后一次随访是在治疗43个月后，即发病后132个月（时间132，图1C）。西罗莫司治疗仍在进行中，药物耐受性良好，患者表现状态良好（Karnofsky performance status: 90）。
图2说明了病例发展的时间轴。
在发病和2年的随访中，进行了一次扩展检查，包括全血检查、全身计算机断层扫描（CT）、闪烁成像和正电子发射断层扫描，所有结果均为阴性。
讨论：
IPEH的特点是内皮细胞增殖与血栓形成密切相关；然而，该疾病的具体病因在很大程度上仍是未知的。Masson于1923年首次描述了IPEH，自1976年起被称为IPEH。最近，与血栓形成或其他血流动力学条件相关的过度血管内重构导致乳头状形态的形成，被认为是IPEH形成的机制之一。根据病变位置，IPEH分为原发性（最常见），发生在正常的血管内空间；继发性，发现于先前存在的血管畸形；血管外是第三种罕见的亚型，起源于血肿，但从未报道过颅内定位。
脑局限性IPEH的组织学诊断具有挑战性，主要是由于病变的出血性成分被破坏，导致容易误诊为其他疾病。此外，鉴别诊断包括类似或部分重叠病变，如HE（血管内皮瘤Hemangioendothelioma），一种罕见的低增殖血管肿瘤，介于血管瘤和血管肉瘤之间，可能具有局部进袭性，发生在许多器官和软组织。
没有特定的放射影像学特征表征IPEH，最终诊断需要仔细的组织学检查。所有肿瘤在T1加权图像上均表现为轻度低信号至等信号，但近期出血者表现为高信号；在T1对比图像上主要观察到增强；既往出血或亚急性出血的病变在T2*图像上显示含铁血黄素导致的信号丧失。然而，其他血管病变的一些特征维持了鉴别诊断的等级。血管瘤可多发同步或非同步，可小，除出血事件外，T2* w.i.呈低信号；增强T1 wi上常表现为水母头状突起，CT上常表现为钙化（本例患者均无上述特征）；而且，这种病变在老年人中很少在短时间内持续出现。脑血管肉瘤通常在非特异性实性软组织肿块中表现为边界清晰、高流量蛇形血管（T2加权图像信号强度低，血栓形成时T1和T2高信号）、病变内囊性或坏死区域（我们所有病例报告的病变均未见），有时病变内钙化；强化可以是中度或强烈的，但大多是不均匀的，在边缘更明显（与本例患者的病变不同）；常见于病灶周围水肿；血管肉瘤局部发展，病变扩大（与本病例相反），并易于扩散。HE（血管内皮瘤）介于血管肉瘤和良性血管瘤之间，因为它在脑原发性血管内皮瘤中有缓慢扩大和转移的倾向（事实上，在上一次WHO中枢神经系统肿瘤分级中，它被重新分类为3级，而以前被认为是1级），并且通常是单个肿块病变。
在组织学上，血管瘤由排列成多小叶结构的致密血管组成，管腔空间扩张、间质硬化和血管壁不明显。HE（血管内皮瘤）典型表现为分化良好的巢和细胞索，通常在粘液样基质内，有丰富的嗜酸性细胞质和小的胞浆内腔。血管肉瘤表现为不规则的血管通道和低分化区域，由具有高度多形性、非典型性和有丝分裂活性的细胞组成，比HE（血管内皮瘤）造成更多的实质破坏，而引起的硬化较少。此外，HE（血管内皮瘤）具有独特的CAMTA1-WWTR1融合或YAP1-TFE3融合。
截至2022年12月，同行评议文献中报道了45例颅内IPEH，大多数为单发病变，而无具体的实质定位。在45例患者中，18例继发性海绵状血管畸形或动脉瘤/血管瘤，通常在放疗后发生。中位年龄为37.5岁，年龄范围为2天至79岁，以成年患者为主（n = 37/45）。女性患者患病率较高（F:M = 36:9）。表2总结了所有的报告。通常，它们位于颅底（n = 18/45）或半球（n = 18/45: 7个额叶，5个顶叶，2个颞叶，4个在一个以上的叶），较少程度地位于幕下区（n = 4/45: 2个小脑，1个脑干和1个小脑后下动脉），松果体区（n = 2/45）或其他位置（n = 3/45: 1个鞍旁，1个胼胝体和1个环）。
表2。颅内IPEH/Masson肿瘤1例报告。
基于单一机构数据库，Roach等估计立体定向放射治疗动脉血管畸形后IPEH的发生率约为3.9%，潜伏期长达10年。IPEH转化的怀疑通常是基于癫痫发作频率的变化或新的神经功能缺陷伴有特征性的放射影像学特征。
大多数患者接受手术作为初始治疗，少数病例复发后进行放疗。遗憾的是，大多数报告的病例随访时间较短（13）。
我们描述了一种中枢神经系统实质性原发性IPEH，表现为局灶性神经学症状，据报道，在<40%的脑实质性IPEH病例中存在这种症状。据我们所知，仅有一例多灶性实质病例被报道。在该病例中，一名妇女出现头痛和局灶性体征，并接受切除了一个病变的，在6个月的随访中没有疾病进展。其他报告的多灶性IPEH定位于中枢神经系统外（39）。
文献中显示的治疗数据仅限于病例报告/系列，大多数描述的是单发病变病例或随访时间很短。IPEH的治疗选择是手术，最终伴有栓塞和/或放疗。仅在两例儿科病例中，也报道了全身治疗：Sim等描述了单个鞍旁IPEH的病例，通过手术治疗两次，然后辅以干扰素-α，而Sickler等人报道了一例中颅窝可能的IPEH，手术和阿霉素加达卡巴嗪治疗（ doxorubicin plus dacarbazine）。
我们的病例值得注意，因为连续发生多灶性脑实质病变，随访时间长（132个月）。患者的研究和随访方法较为全面，包括脑成像（CT和MRI）以及全身检查。由于决定手术切除出血性病变，我们没有进行脑血管造影。
我们需要为患者尝试一种全身治疗策略，以避免连续重复手术和最终大剂量放疗的附带影响。
根据文献，由于HE（血管内皮瘤)的初步诊断，我们选择了IFN-α治疗。先前的报道建议使用IFN-α治疗，因为该药物具有抗血管生成的特性，并可用于类似疾病，包括进袭性血管肉瘤。其他选择包括细胞毒性化疗、mTOR抑制剂和贝伐单抗治疗。
我们患者的疾病演变随后导致IPEH的诊断。基于此，结合复发性多灶性脑进化和良好的表现，治疗决定转向西罗莫司，这是一种用于抗增殖作用的旧药物，已经试验用于“广泛和/或复杂的慢流血管畸形”（NCT01811667）。西罗莫司，也被称为雷帕霉素，最初被美国食品和药物管理局批准作为免疫抑制药物用于治疗淋巴管平滑肌瘤病和肝脏和肾脏移植，而其抗癌和抗血管生成药物的作用后来被确定。雷帕霉素是mTOR的特异性抑制剂，mTOR是一种控制细胞生长和增殖过程的分子。这些包括蛋白质、脂质和核苷酸合成，其结果是对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移有抑制作用。其抗血管生成特性主要与抑制血管内皮生长因子信号转导有关。在这种情况下，西罗莫司在不同类型的癌症、血管畸形和血管肿瘤（包括进袭性或交界性血管肿瘤）中提供抗癌益处，并且在大剂量范围内具有可接受的安全性。最常见的副作用是虚弱、口腔黏膜炎、血脂异常、白细胞减少、胃肠道症状、皮肤改变和感染并发症。基于所观察到该药物对血管异常患者仍然有效，且具有更高的安全性，已经提出低剂量西罗莫司（1 - 4mg /天）的使用。据文献报道，尽管最大效果不会在短时间内出现，但不同患者的反应时间可能不同；因此，治疗持续时间没有定义，必须根据具体情况确定。
我们所描述的病例有反复的手术切除和相应的组织学，与专门的神经影像学相关，因此可以进行广泛的研究；然后我们对其进行了全身治疗，取得了成功。然而，与任何病例报告一样，这不足以证明IFN-α和西罗莫司在这种情况下的疗效，数据需要重复。
结论
迄今为止，45例颅内IPEH已被报道，大多数为无具体脑实质位置的单发病变，（mostly as single lesions without parenchymal location.）。它们通常通过手术治疗，有时在复发时采用放射治疗。我们的病例值得注意主要有两个原因：因为连续复发的多灶性大脑病变和我们使用的治疗方法。基于多灶性脑复发和良好的表现，我们建议药物治疗，包括IFN-α和西罗莫司，以稳定IPEH。
在本文所述的病例中，在脑IPEH近距离多灶性复发后开始使用西罗莫司，使疾病在持续治疗43个月和发病后132个月保持稳定。患者对长期低剂量西罗莫司治疗耐受性良好。
报道的具有挑战性的诊断和治疗方法是轶事，但它可能对受这种罕见病理实体影响的患者有帮助。
