《Minerva Endocrinol ogy(Torino)》杂志 2024 年1月 19日在线发表意大利、法国、罗马尼亚的Dario DE Alcubierre , Anna L Carretti , François Ducray , 等撰写的《进袭性垂体瘤和垂体癌:替莫唑胺以外的药物治疗。Aggressive pituitary tumors and carcinomas: medical treatment beyond temozolomide》（doi: 10.23736/S2724-6507.23.04058-7.）。
进袭性垂体肿瘤是垂体肿瘤的一个子集，其特点是生长速度异常快，侵袭性强，对优化的标准治疗总体耐药。当出现转移时，称为垂体癌。在标准治疗失败后，目前的指南推荐一线替莫唑胺单药治疗。然而，相当数量的患者对替莫唑胺没有反应，或在停药后出现疾病进展;对于后一种情况，通常建议重新使用替莫唑胺，尽管报告的结果不太令人满意。虽然在替莫唑胺失败后没有正式推荐替代疗法，但越来越多的证据表明可能的二线或三线治疗策略已经出现。
在目前的工作中，我们回顾了截至2023年4月发表的现有证据，涉及迄今为止采用的最相关的治疗方法，即免疫检查点抑制剂、贝伐单抗、肽放射性核素受体治疗、酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂。对于每种治疗，我们报告了疗效和安全性结果，以及有关反应的潜在预测因素的数据。总的来说，免疫检查点抑制剂和贝伐单抗是替莫唑胺失败后最有希望的治疗选择。前者在垂体癌中表现出更好的疗效。肽放射性核素受体治疗在这些肿瘤中也显示出一定的疗效，而酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂迄今为止显示出有限或没有疗效。显然需要进一步的研究，以及个性化的、为患者量身定制的方法。此外，我们报告了一例未发表的静默性垂体促肾上腺皮质激素垂体癌病例，该病例在双重免疫治疗下进展，然后在洛莫司汀和贝伐单抗联合治疗下病情稳定。
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)占颅内肿瘤的15%。虽然通常是良性的，但高达2%的PitNETs表现出进袭性行为，通常需要多模式治疗方法根据目前的欧洲内分泌学会(ESE)指南，进袭性垂体瘤(APT)的特点是局部侵袭性，生长速度异常快，尽管采用了最佳的标准治疗，包括手术、放疗和/或抗分泌药物，但仍易复发。
另一方面，垂体癌(PCs)非常罕见(占垂体肿瘤的0.1%);根据2017年世界卫生组织颅内肿瘤分类，对垂体癌的定义是存在转移。
目前的指南通常在标准治疗失败后，推荐一线化疗使用替莫唑胺(TMZ)，这是一种烷基化剂，口服时可穿过血脑屏障。它通过在O6位点的鸟嘌呤甲基化发挥其细胞毒性作用，导致其在随后的DNA复制周期中与胸腺嘧啶解偶联;因此，DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)被认为通过去除添加的甲基而削弱TMZ的细胞毒性作用。
TMZ可以作为单一疗法(150- 200mg /m2/每天，连续5天，每28天)或作为Stupp方案(同步放疗和TMZ 75mg /m2/每天，持续6周，然后以标准剂量TMZ单一治疗)给予先前未达到最大放疗剂量的患者。
TMZ的使用与应答者总体生存率的显著提高有关。临床功能正常的肿瘤，MGMT免疫组织化学低表达，以及同步的放射治疗都与更有利的治疗反应相关。然而，约30%的APTs和PCs患者的第一个疗程TMZ治疗不成功，因此需要在相对较短的治疗期后中断治疗，而相当大比例的初始应答者在停药后显示疾病进展。值得注意的是，在后一组中，通常提倡第二个疗程的TMZ，但通常与低得多的疗效相关。
迄今为止，尚未正式推荐对APT和PC进行TMZ以外的治疗;然而，一些治疗方案已经开始出现，包括免疫检查点抑制剂(ICIs)、贝伐单抗(BVZ)、肽放射性核素受体疗法(PRRT)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和mTOR抑制剂。
在本综述中，我们总结了目前关于这些选择在APTs和PCs治疗中的有效性和安全性/耐受性的证据。此外，我们报告了一例未发表的静默性促肾上腺皮质激素垂体癌（PC）病例，该病例在接受包括TMZ在内的多模式治疗后进展，该患者分别接受免疫治疗和洛莫司汀联合BVZ作为二线和三线治疗。
疗效评估
疗效评估包括放射学和生化反应。
在有资料的情况下，根据实体瘤的RECIST标准15对每种治疗的放射学反应进行分类如下:完全缓解(CR)对应于治疗后所有肿瘤病变完全消失。部分缓解(PR)表现为最大直径减小≥30%(或多个病变情况下最大直径之和)，而稳定病变(SD)表现为肿瘤最大直径减小<30%或增大<20%。相反，进行性疾病(PD)被定义为尺寸增加大于20%，“临床相关生长”的发生(即肿瘤生长导致新的或恶化的神经-眼科体征或症状)，或新的转移。
同样，当数据可用时，根据ESE调查标准8根据原始激素值的变化评估生化反应(泌乳素瘤为催乳素[PRL]， GH肿瘤为生长激素[GH]/胰岛素样生长因子1 [IGF1]，促肾上腺皮质瘤为促肾上腺皮质激素[ACTH])，并分类为CR(即激素水平正常化)，PR(激素水平下降20%)，SD(激素水平降低20%或升高20%)或PD(激素水平升高20%)。
疗效评估
疗效评估包括放射影像学和生化反应。
在有资料的情况下，根据实体瘤的RECIST标准对每种治疗的放射影像学反应进行分类如下:完全缓解(CR)对应于治疗后所有肿瘤病变完全消失。部分缓解(PR)表现为最大直径减小≥30%(或多个病变情况下最大直径之和)，而稳定病变(SD)表现为肿瘤最大直径减小<30%或增大<20%。相反，进行性疾病(PD)被定义为尺寸增加大于20%，“与临床相关生长”的发生(即肿瘤生长导致新的或恶化的神经-眼科体征或症状)，或新的转移。
同样，当数据可用时，根据ESE调查标准8根据原始激素值的变化评估生化反应(泌乳素瘤为泌乳素[PRL]， GH肿瘤为生长激素[GH]/胰岛素样生长因子1 [IGF1]，促肾上腺皮质瘤为促肾上腺皮质激素[ACTH])，并分类为CR(即激素水平正常化)，PR(激素水平下降>20%)，SD(激素水平降低<20%或升高<20%)或PD(激素水平升高>20%)。
病例报告
在此，我们报告一例男性静默性促肾上腺皮质细胞垂体癌患者，2019年被转诊给我们。其临床病史的主要时间点总结于图1。该患者于2011年首次被诊断为垂体性卒中，随后出现促性腺激素、促甲状激素和促肾上腺皮质激素缺乏（subsequent gonadotroph, thyrotroph and corticotroph insufficiencies ），当时他40岁。同年进行的脑部磁共振成像(MRI)显示一个空蝶鞍内垂体微腺瘤，直径约3毫米。随后的MRI显示肿瘤体积在2014年增加了15mm;因此，患者被转诊接受手术切除。病理结果为垂体促肾上腺皮质细胞肿瘤(ACTH+)， Ki67指数在5% - 7%之间。术后MRI显示右侧外侧鞍内残余约10 mm，继续生长并侵袭蝶窦(2015年高度达20 mm)。
2016年3月，发生了第二次卒中。影像学显示右侧海绵窦肿块占位效应，并与视交叉和动眼神经接触。患者接受放射治疗(54 Gy)，随后肿瘤缩小，导致部分空蝶鞍和右侧鞍内残余。直到2018年10月，他的病变和临床状况一直保持稳定，当时怀疑第三次卒中发作，并与病变的蝶形内部分体积增加有关。2019年3月进行的第一次生化评估证实了持续存在低皮质醇血症，晨间血清皮质醇低(41 nmol/L, 145-535)， ACTH水平轻微升高(74 ng/L, 7-63)。三个月的随访MRI显示体积进一步增大，最大直径为32毫米。在寻找定位远处肿瘤时，进行了18F-FDG-PET/CT和全脊髓（pan-medullary ）MRI;两者均为转移阴性。
第二次垂体手术计划于2019年6月进行，但术前MRI显示位于右侧海绵窦后方桥小脑角的双叶状轴外病变，侵犯Meckel 腔(图1)。因此，没有进行切除，而是立即开始TMZ治疗(300 mg/天，每28天5天)。第六周期TMZ治疗后肿瘤体积部分缩小。TMZ共持续了17个周期，然后因怀疑肿瘤再生长而停止，并于2021年1月证实(图2)。
图1。时间轴总结-自2011年确诊至2023年2月最后一次随访的静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的临床病史。NS:神经外科;RT:放射治疗;RIS:右侧鞍内外侧;TMZ: 替莫唑胺;ICIs:免疫检查点抑制剂;LOM:环己亚硝脲;BVZ:贝伐单抗;PD:进行性疾病;SD:病情稳定。箭头:蝶骨内延伸;白色箭头:桥小脑转移。
图2。磁共振成像显示-从出现转移瘤(M0)起。肿瘤对不同治疗的反应，在TMZ下，在M5处观察到最初的减少，但随后肿瘤重新开始生长，如图M12和M18所示，并停止治疗。两次手术使M21所示的蝶骨内扩展和M26所示的桥小脑转移的体积减小。当ICIs启动时，肿瘤在M31可见再生长，然后随着体积进一步增加，肿瘤在M33中断生长。MN。:月数;TMZ: 替莫唑胺;ICIs:免疫检查点抑制剂。箭头:蝶骨内延伸;白色箭头:桥小脑转移。
2021年，患者进行了两次减瘤体积手术:一次是病变的蝶窦内部分，另一次是桥脑小脑病变(图2)。病理结果显示为促肾上腺皮质激素垂体癌，增殖性标志物高(Ki67指数15%，23个有丝分裂/10个HPF, p53阳性)。在蝶腔内样本中，15%的肿瘤细胞表达MGMT，程序性死亡配体1 (PD-L1)缺失表达，ATRX保持表达。在桥小脑病变部位，MGMT在70%的肿瘤细胞中表达，肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)低(1.5 mut/Mb)，微卫星状态稳定。下一代测序报告没有突变，而全基因组测序检测到与HRAS和CCDN1扩增相关的11号染色体重排。
MRI和功能成像(18F-FDG-PET/CT和68Ga -DOTATOCPET/CT)显示，疾病一直保持稳定，直到2021年12月。然而，他的临床情况恶化:由于脑干的肿块占位效应，以及三叉神经受累，他出现了大脑共济失调。随后于2022年3月进行的MRI检查显示肿瘤进展(图2)，患者开始每3周接受纳武单抗(NIV) 3mg /kg和伊匹单抗(IPI) 1mg /kg的双重免疫治疗。不幸的是，两个月后，他的神经系统状况随着进一步的放射影像学进展而恶化;伴随的临床和激素评估记录持续存在低皮质醇血症的(ACTH=61 ng/L;清晨血清皮质醇= 172 nmol/L)。因此，免疫治疗仅在两个周期后停止;同时给予患者皮质类固醇以促进神经系统恢复。值得注意的是，患者没有报告与免疫相关不良事件(irAEs)。患者迅速开始每6周的洛莫司汀(90mg /m2)和每15天贝伐单抗（BVZ ）10mg /kg的三线联合治疗。2个周期后，临床和影像学改善(图3):根据RECIST标准，所有病变均显示轻微缩小，这转化为放射学SD。2023年1月底，洛莫司汀在6个周期后停药，以防止与治疗时间长相关的血液学不良事件，而BVZ仍在进行中。2023年2月的最后一次MRI显示SD(图3)。值得注意的是，患者对这两种治疗的耐受性良好。不良事件包括由洛莫司汀引起的复发性短暂性2级血小板减少症和与贝伐单抗相关的鼻出血（Adverse events consisted in recurrent transient grade 2 thrombocytopenia due to lomustine and epistaxis associated with bevacizumab）。
图3。对比增强磁共振成像显示洛莫司汀和贝伐单抗联合治疗下疾病的稳定性。缩写:MN。:月数。箭头:蝶骨内伸展;白色箭头:桥小脑转移。
ICI（免疫检查点抑制剂）
近年来，ICIs已经彻底改变了广泛的晚期恶性肿瘤的治疗，显示出有效和持续的抗肿瘤活性。它们的作用机制主要涉及破坏被称为“免疫检查点”的免疫反应控制系统。更具体地说，ICIs通过阻止位于T淋巴细胞表面的特定蛋白(如细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和程序性死亡-1 (PD-1)受体)及其各自配体之间的分子相互作用，从而使T淋巴细胞识别和攻击肿瘤细胞。
目前，美国食品和药物管理局已经批准了几种ICIs，可用于临床实践，既可作为单一治疗，也可与其他ICIs(即双重ICI治疗)和其他治疗药物联合使用。它们通常根据其分子靶标进行分类，因此可归类为CTLA-4抑制剂，如IPI;PD-1抑制剂，包括纳武单抗（NIV）、西米普利单抗（cemiplimab）和派姆单抗(pembrolizumab，PMB)；PD-L1抑制剂，如阿替利珠单抗（atezolizumab）, 度伐利尤单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）。
虽然ICI通常比普通化疗更具耐受性，但其作用机制导致了特殊的毒性特征，其特征是与免疫相关不良事件（irAE）：从轻度到中度和可逆(在大多数情况下)到严重和/或致命(如果治疗不当)[their mechanism of action results in a peculiar toxicity profile, characterized by irAEs ranging from mild-to-moderate and reversible (in most cases) to severe and/or fatal, if not adequately treated]。
在过去的十年中，越来越多的文献关注于ICI治疗各种实体肿瘤的结果，包括神经内分泌肿瘤，在安全性和总体有效性方面取得了令人鼓舞的结果。
迄今为止，共报道了28例评估ICI治疗在APTs和PCs中的效果的病例。这些患者的主要特征和治疗结果总结于补充数字资料1，补充表1 和图4。在所有病例中，在多模式治疗失败后使用ICIs，包括至少27例使用TMZ。更具体地说，19例(67.8%)患者表现为促肾上腺皮质激素细胞瘤(8例APTs, 11例PCs)， 8例(28.5%)患者表现为泌乳素细胞瘤(4例APTs, 4例PCs);其余患者表现为垂体特异性阳性转录因子1 (Pit1)阳性PC。从生化角度来看，21例(75%)的治疗病例(15/19促肾上腺皮质激素细胞瘤和6/8的泌乳素细胞瘤)。在ICI开始时功能正常。关于放射影像学反应，1例(3.5%)患者出现CR，表现为静默性促肾上腺皮质激素细胞APT，9例(32.1%)出现PR。ICI治疗后出现SD 3例(10.7%)，疾病进展15例(53.5%)。值得注意的是，3例PR患者在鞍区病变和周围转移灶之间表现出分离的放射影像学反应，在这种情况下，联合局部治疗被证明是一种有效的管理选择。有趣的是，在促肾上腺皮质激细胞瘤和Pit-1肿瘤之间观察到相似的缓解率:PR(6/19, 31.5%比3/9,33.3%)，SD(2/19, 10.5%比1/9,11.1%)和疾病进展(10/19,52.6%比5/9,55.5%)，表明组织学亚型对治疗结果没有显著影响。相反，与APTs患者相比，PCs患者的CR或PR发生率更高(9/16 PCs, 56.2% vs. 1/12 APTs, 8.3%)，而后者在ICI治疗下进展更频繁(9/12 APTs, 75.0% vs. 6/16 PCs, 37.5%)。这一发现证实了肿瘤类型(即PCs vs. APTs)。目前是治疗成功的主要预测因素，这与之前在一个大型队列中报道的数据一致。
图4。-进袭性垂体瘤和垂体癌的放射影像学反应。值得注意的是，关于贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂，只有单药治疗的患者被报道。这些治疗与化疗药物(包括替莫唑胺)联合使用的病例未包括在该数字中。ICI:免疫检查点抑制剂;BVZ:贝伐单抗;PRRT，肽受体核素治疗;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;mTOR- 1: mTOR抑制剂;CR:完全缓解;PR:部分反应;SD:病情稳定;PD:疾病进展。
补充表1 -接受免疫检查点抑制剂治疗PCs和APY患者的主要特征和治疗结果。
在一些癌症中，与单一治疗相比，CTLA- 4和PD-1/PD-L1抑制剂的双药治疗通常具有更高的疗效。在PCs和APTs患者中，尚不清楚治疗方案(即双ICIs vs单药治疗)与治疗反应之间的关系;到目前为止，已经采用了不同的治疗方案，最常见的是最初的联合治疗(纳武单抗NIV+伊匹单抗IPI) (n =19)，然后是长期的，维持NIV单药治疗，以鼓励双药治疗下的放松影像学反应(n =11)。第二常用的方案是派姆单抗（PMB）单药治疗(n =7)。最不常见的是序贯单药治疗(纳武单抗NIV)，然后是伊匹单抗（IPI） (n =2)。
具体来说，与单药治疗相比，双药治疗的反应率相似，无论是PR还是CR (7/19, 36.8% vs. 3/9, 33.3%)，还是PD (9/19, 47.3% vs. 6/9, 66.7%)。因此，它的使用不一定比单药治疗更可取，特别是考虑到双药治疗与更高的与免疫相关不良事件（irAE）风险相关，包括PC和APT。
此外，15个功能性促肾上腺皮质激素细胞瘤中有10个具有可评估的激素结果;具体来说，5例对ICIs有显著反应，其中2例达到ACTH水平完全正常化。5例糖皮质营养肿瘤显示生化PD。
当考虑功能性泌乳素细胞瘤时，6例中有4例PRL水平进一步升高(伴有放射影像学PD)， 而在其余2例患者中观察到良好的反应，其中1例PRL水平完全正常化。
在不同类型的癌症中，有几个内在因素被认为是对ICIs治疗反应的可能预测因素，包括存在高PD-L1表达，编码免疫原性抗原基因的高肿瘤突变负荷[TMB]，突变错配修复(MMR)相关基因和/或微卫星不稳定性(MSI)的存在，以及肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。然而，到目前为止，这些标志物都没有被证明是APTs或PCs患者治疗反应的明确预测因素。有趣的是，促肾上腺皮质激素细胞瘤很少表达PD-L1，特别是与Pit1谱系肿瘤相比。然而，对ICIs反应良好的促肾上腺皮质细胞瘤也表现出PD-L1的阴性或极低表达，这表明PDL1的缺失不应排除在这些肿瘤中使用ICI的可能性。
此外，在大多数情况下，高肿瘤突变负荷[TMB]与良好的放射影像学反应有关，但不是全部:因此，肿瘤突变负荷[TMB]对这些患者对ICIs反应的实际影响需要在进一步的研究中更好地阐明。同样，目前关于PC 和APTs的肿瘤浸润淋巴细胞[TILs]、突变错配修复[MMR]状态和微卫星不稳定性(MSI)的数据有限，无法就这些标志物的潜在预后影响得出任何明确的结论。
在安全性方面，ICIs耐受性相当好，大多数患者报告轻度至中度(1-2级)不良事件。最常见报告的是虚弱、疲劳、瘙痒和皮疹(Asthenia, fatigue, pruritus and skin rashes)，同时还有与免疫相关的不良事件，如肝炎、垂体炎、结肠炎、肺炎和急性肾炎（hepatitis, hypophysitis, colitis, pneumonitis and acute nephritis.）。双重ICI治疗通常会发生更严重的不良事件，包括强烈虚弱(3级)，腹泻(3-4级)和自身免疫性肝炎和肾炎，并通过短暂的ICI停药和/或糖皮质激素治疗来控制。值得注意的是，一名接受派姆单抗（PMB）单药治疗的患者在治疗9个周期后，由于自身免疫性肾炎的急性发作而短暂停药，然后在肾功能正常化后重新引入较低的派姆单抗（PMB）维持剂量，耐受性良好。
在迄今为止最大的回顾性系列研究中，详细介绍了15例PC和APT患者的ICI使用情况，与免疫相关不良事件（irAE）导致双ICIs中断的病例只有一例:具体来说，ICIs双药治疗停止了6个月，随后重新引入纳武单抗（NIV）单药治疗，同时预防性给予皮质醇治疗（ dual therapy was discontinued for 6 months, followed by the re-introduction of NIV monotherapy alongside with the prophylactic administration of corticotherapy）。此外，在同一项研究中与免疫治疗相关不良事件（irAE）导致另外3例双药治疗中断，1例纳武单抗（NIV）单药治疗中断;然而，这些决定的另一个动机是前三个病例中肿瘤进展的同时发生，最后一个病例中生化和代谢完全缓解，反映对这些药物的总体良好耐受性。
综上所述，ICIs可以被认为是PCs和APTs患者有希望的二线或三线治疗选择。虽然目前的数据表明在诊断为pc的患者中有更有利的反应，但需要更多的研究来正确评估其他潜在预测标志物的预后影响，例如PD-L1表达、肿瘤突变负荷[TMB]、肿瘤浸润淋巴细胞[TILs]、突变错配修复[MMR]状态和微卫星不稳定性(MSI)。
贝伐单抗（Bevacizumab）
贝伐单抗（BVZ）是首个直接靶向VEGF的重组人源化单克隆抗体。由于其半衰期较长，只需要每两到三周静脉注射一次;通常报道的不良事件包括疲劳和高血压，以及止血障碍(即血栓栓塞事件、伤口愈合改变、出血)、胃肠道穿孔和蛋白尿[adverse events include fatigue and hypertension, as well as hemostatic disorders (i.e., thromboembolic events, wound healing alterations, hemorrhages), gastrointestinal perforation, and proteinuria]。
迄今为止，贝伐单抗（BVZ）是在PCs和APTs中测试最广泛的血管生成抑制剂，有30例报告病例(总结于补充数字资料2:补充表II和图4。在这些病例中，11例为促肾上腺皮质激素细胞瘤(7例垂体癌)，8例为泌乳素细胞瘤(6例癌)，2例为无免疫反应性肿瘤(1例垂体癌)，2例为生长激素细胞瘤;在收集数据时，其余7例的肿瘤亚型未知。此外，11例肿瘤伴有激素高分泌(7例ACTH, 2例GH, 2例PRL)， 5例无症状(2例ACTH, 2例NIR, 1例PRL)，其余病例未报告功能状态。18例患者(60%)接受BVZ单药治疗，所有患者此前均在TMZ治疗下或治疗后出现进展。14例患者进行了肿瘤反应评估;其中，BVZ治疗1例出现PR,9例出现SD,8例出现SD，1例与生长抑素类似物联合治疗相关，1例与卡麦角林联合治疗相关。5例见PD 。
补充表II。-接受贝伐单抗治疗PCs和APTs患者的主要特点和治疗结果。
在剩余的12例(40%)中，BVZ与其他化疗药物联合使用。4例BVZ联合TMZ作为一线化疗;2例例的放射影像学PR (1例接受联合一线治疗9个月;在另一个病例中，治疗持续时间未指定)，而一个患者有功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，
联合治疗12个月，BVZ单药治疗12个月，随访96个月出现SD 49其余患者诊断为垂体acth分泌癌和肺转移，接受一线TMZ、BVZ和放疗的多模式联合治疗2个月，随后接受TMZ辅助单药治疗12个月，转移性疾病完全缓解，随访56个月。47然而，值得注意的是，BVZ的实际影响很难评估，因为这些患者naïve并且可能对TMZ治疗有反应，这至少可以部分解释这些病例中观察到的良好结果。另一方面，当先前对TMZ无反应的5例患者中BVZ与第二疗程TMZ相关时，8、9例治疗结果更为异质性，分别导致2例PD、1例PR和1例SD。8,9未对其余病例的治疗反应进行评估。3例患者BVZ与其他化疗药物联合使用，即2例患者分别与5-氟尿嘧啶和替西莫司+丙戊酸联合使用BVZ，导致pd。9,30其余患者联合使用洛莫司汀，1个月后出现SD，因严重的细胞组织炎停止治疗3011例功能性肿瘤患者中有10例出现生化反应。在2例诊断为乳营养型和皮质营养型癌的患者中，BVZ治疗失败，导致生化pd。30,44在3例患者中，激素随访时间较短，由于停药或数据收集时缺乏信息，BVZ治疗一个月后未报告内分泌数据。30,46生化指标包括SD(促糖皮质因子46和与角麦角碱25共同处理的乳营养因子APT)和PR(促糖皮质因子APT46)。在4例患者中观察到持续的激素反应，其中BVZ治疗导致激素SD,43 PR9, 50或长期CR(在上述患者中，TMZ, BVZ和放疗的一线关联治疗)
1例4岁的aip突变型生长发育性癌患者，同时给予一线TMZ、BVZ和奥曲肽缓释片可导致短暂的生化PR，持续4个月后IGF1水平再次升高;值得注意的是，长期治疗导致了大量的放射反应，并且在添加pegvisomant后，生化疾病得到了控制48迄今为止，关于pc和APTs患者反应的潜在预测因素的数据很少报道，因此迄今为止尚未确定BVZ反应的明确预测因素。同样，BVZ在pc和APTs患者中的安全性和耐受性也很难评估，因为不良事件的存在/不存在并不经常报道。报告的不良事件包括鼻出血、蜂窝组织炎、肾炎、疲劳、瘀点和1级高血压。导致停药的不良事件非常罕见，包括肾炎、蜂窝组织炎和伴随肿瘤进展导致的临床状况恶化总之，BVZ是治疗pc和APTs的一个有希望的治疗选择;然而，需要进一步的研究来阐明治疗反应的潜在预测因素
1例4岁的AIP突变型生长激素细胞垂体癌患者，同时给予一线TMZ、BVZ和奥曲肽缓释片可导致短暂的生化PR，持续4个月后IGF1水平再次升高;值得注意的是，长期治疗导致了可观的放射影像学反应，并且在添加培维索孟（pegvisomant）后，生化疾病得到了控制。
迄今为止，关于PC和APTs患者反应的潜在预测因素的数据很少报道，因此迄今为止尚未明确BVZ反应的确定性预测因素。
同样，也很难评估BVZ在PC和APTs患者中的安全性和耐受性，因为并不经常报道存在/不存在不良事件。报告的不良事件包括鼻出血、蜂窝组织炎、肾炎、疲劳、瘀点和1级高血压（epistaxis, cellulitis, nephritis,
fatigue, petechiae, and grade 1 hypertension.）。导致停药的不良事件非常罕见，包括肾炎、蜂窝组织炎和伴随肿瘤进展导致的临床状况恶化。
总之，BVZ是治疗PC和APTs的一个有希望的治疗选择;然而，需要进一步的研究来阐明治疗反应的潜在预测因素。
PRRT
核医学技术在内分泌领域越来越重要，这要归功于它们在诊断和最近在内分泌肿瘤治疗中的应用。PRRT目前被纳入胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗指南，作为二线治疗，也出现在对标准治疗无反应的PCs和APT的治疗中。它的目的是通过一种放射性标记的肽将细胞毒性辐射传递到肿瘤组织，这种肽可以特异性地结合肿瘤细胞比健康细胞过度表达的靶标。在垂体肿瘤中，以及一般的神经内分泌肿瘤中，靶分子以生长抑素受体为代表，更常见的是2A型和5.53型，它们的表达可以通过功能成像(如奥曲肽扫描或68Ga-PET扫描)来评估。在目前的指南中，只提到了 PRRT，没有任何具体的建议。值得注意的是，当时只有14例患者报告了PRRT。
在文献中，描述了30例接受PRRT的患者(报告于补充数字材料3:补充表III): 22例APTs和8例PCs。
补充表III。-接受肽受体核素治疗的PC和APTs患者的主要特点及治疗效果。
在包括TMZ在内的多模式治疗后使用PRRT的病例占大多数(约63%)。10例患者，在TMZ前使用PRRT。
治疗方案具有异质性:在30名患者中，有16名患者选择了与DOTATATE或DOTATOC偶联的177Lutetium（镥），其成为使用最多的放射性药物;其他放射性标记药物为90Yttrium（钇）(n =3)。1111Indium（铟）(n =1)和688Gallium（镓）(n =1) 。仅在1例患者中，连续使用了90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE两种不同的放射性多肽。
观察到5例有为PR的最佳肿瘤反应 ，7例达到SD ，17例显示PD。7例出现激素反应。3例显示PD, 3例显示PR。至于其余患者，表现为多激素APT (ACTH和GH的免疫反应)，只有GH/IGF1轴的数据可用(即GH血清水平正常化，但IGF1水平仍然升高)。
Giuffrida等报道了先前TMZ治疗与对PRRT无反应之间的关联，即，在他们的研究中，PRRT对先前接受TMZ治疗的患者无效。在分析所有文献资料时，17例PD患者中绝大多数(94.1%)确实接受了至少一个疗程的TMZ，单独或联合其他化疗。然而，在出现PR的患者中，40%(2/5)的患者之前至少接受过一个疗程的TMZ。此外，在接受过多次化疗和三个疗程免疫治疗的患者中，在第三次双IPI和NIV治疗和维持NIV之间插入PRRT;患者在PRRT结束时出现SD，在再接受纳武单抗（NIV）治疗6个月后出现PR。
关于反应的潜在预测因素，为了确定患者是否适合PRRT，在23/30的患者中进行了生长抑素受体表达评估使用奥曲肽扫描或68Ga-PET(某些病例无法获得信息):相反，这些肿瘤中从未收集过有关生长抑素受体表达的组织学数据。也不能获得所有病例的摄取信息，即使有，也以SUVmax、Krenning评分或定性方式报告。然而，治疗结果是可变的。在8/23的患者中，描述了高贪婪或强烈摄取:在这些患者中，3例肿瘤反应为PR,1例PD。相反，3/23表现为轻度摄取，他们表现为所有PD。对于其余11例患者，摄取信息不可用- 7例为PD,2例为SD和2例为PR。因此，高摄取/强摄取（ high avidity/intense uptake）似乎是一个有希望的反应预测因子，但更多的数据将是受欢迎的。
就不良事件而言，PRRT一般耐受良好。不良事件包括垂体性卒中、短暂性细胞减少、面部疼痛加重和肿瘤附近少量无症状出血( pituitary apoplexy,54 transient cytopenia,increase in facial pain and a small asymptomatic hemorrhage adjacent to tumor site)。
总之，尽管PRRT的总体疗效有限，但在某些病例中，PRRT似乎是一个有趣的选择，但需要更多的研究来确定其施用的最佳时机，以及最有可能产生反应的患者的特征。值得注意的是，迄今为止发表的研究都没有提供PPRT治疗后垂体肿瘤中生长抑素受体的组织学表达信息，因此无法阐明其对治疗结果的潜在预测作用。未来的前景包括引入新的放射性多肽，如生长抑素受体拮抗剂，同时使用多种放射性核素联合治疗，以及包括放射致敏化学药物在内的多模式治疗。
TKIs
TKIs是一组高度选择性的药物，其作用于酪氨酸激酶，酪氨酸激酶是细胞增殖、生长和生存信号转导中的特定关键酶。它们的异常表达与肿瘤的进袭性行为有关;因此，抑制它们可以成为治疗多种肿瘤的重要手段。
临床前和临床研究表明，ErbB信号通路，在泌乳素和促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的发展中，在肿瘤生长和激素产生中都起着重要作用。因此，我们假设作用于这一特定途径的药物可以有效治疗对标准治疗无反应的PCs和APT。
文献中，报道了14例(汇总在补充数字资料4:补充表IV和图4中):2例为PCs(1例为泌乳素细胞瘤和1例促肾上腺皮质激素细胞瘤)，6例为APTs(5例为泌乳素细胞瘤和1例生长激素细胞瘤)，6例没有肿瘤亚型信息。
补充表IV . -接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的PCs和APTs患者的主要特点及治疗结果。
拉帕替尼（Lapatinib）是一种双重ErbB抑制剂，作用于ErbB1 (EGFR)和ErbB2 (HER2)，是9例患者的首选药物。第二常用的是舒尼替尼（sunitinib）(n =3)，其他分别是阿帕替尼、厄洛替尼和伊马替尼（ apatinib, erlotinib and imatinib.）。伊马替尼是给一名在拉帕替尼下进展的患者服用的。
大多数患者表现为PD，其中57%(8/14)为肿瘤性PD, 71%(10/14)为生化性PD。有趣的是，这8例肿瘤性PD中有6例曾接受过TMZ治疗(另外2例没有相关信息)。5/14例患者获得肿瘤SD。这5例患者均为进袭性泌乳素细胞瘤，在神经外科手术和多巴胺激动剂治疗失败后，均给予TKIs作为一线治疗、值得注意的是，肿瘤PR记录在唯一接受TMZ联合治疗的患者中，并且与生化CR相关。
TMZ的负面作用是假设的，但少数患者无法证实其在治疗结果中的作用。同样地，我们可以推测肿瘤组织学亚型(即泌乳素细胞)，事实上是APT还是PC可能会起作用，但需要进一步的数据。
此外，基于对29例进袭性泌乳素细胞瘤的回顾性分析，显示82%和92%的肿瘤分别呈EGFR和HER2阳性，我们假设EGFR和HER2的表达可以作为反应的预测因子。然而，到目前为止，这还没有得到证实。只有3例患者进行了EGFR和HER2评估，尽管获得了SD，但所有患者的EGFR和HER2均为阴性。治疗通常耐受性良好，有轻微和/或短暂的不良事件;最常见的症状是自限性腹泻、脱发和皮疹（self-limiting diarrhea, alopecia, and rash）。
总的来说，在没有TMZ的情况下，迄今为止所见的最佳反应是SD。然而，其他TKI正在研究中，例如泛ErbB抑制剂，如卡奈替尼( canertinib)，可能被证明对垂体肿瘤有效。
mTOR
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路密切参与细胞存活、生长和代谢的调节，并且在包括PiTNETs在内的几种肿瘤类型中观察到其上调。迄今为止，在FDA批准的mTOR抑制剂中，依维莫司(everolimus, EVE)在多种癌症的治疗中应用最为广泛。从功能角度来看，它通过结合FK506结合蛋白-12 (FKBP-12)，随后与mTORC1形成抑制复合物，有效阻断mTOR下游信号传导，从而发挥其抗肿瘤作用临床前研究表明，抑制mTOR通路可导致人垂体肿瘤培养物和小鼠细胞系细胞活力降低、细胞增殖和细胞凋亡增加。值得注意的是，在小鼠促肾上腺皮质激素细胞系AtT-20,和人类原发想无功能PitNET基质中，同时施用EVE已显示出生长抑素类似物的抗增殖功效。此外，奥曲肽和EVE联合治疗已被证明可提高转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存率，进一步表明这两种药物之间存在潜在的协同作用。
在临床实践中，EVE的口服剂量为每日5 - 10mg，可单药或与其他化疗药物合用，据报道不良事件包括皮疹、贫血、白细胞减少、易感染、口腔炎、高血糖（ skin rash, anemia, leucopenia and susceptibility to infections, stomatitis, hyperglycemia）等。
尽管EVE在多种神经内分泌肿瘤中的广泛应用，但其在PC和APTs中的临床经验仍然有限，迄今为止仅报道了10例(总结于补充数字资料5:补充表V和图4)。
补充表V .接受依维莫司治疗PCs和APTs患者的主要特征和治疗结果。
在9例(90%)中，EVE在多模式治疗后使用，包括TMZ,其中3例表现为分泌ACTH垂体癌(其余病例未知肿瘤类型)。值得注意的是，大多数患者的EVE治疗不成功，导致8例肿瘤PD。值得注意的是，一例分泌ACTH的PC和mTOR通路突变(STK11/F298L)的患者在出现PF前，在EVE+RT联合治疗后，EVE+卡培他滨联合治疗下，有过4个月的短暂性SD。
到目前为止，只有1例(10%)进袭性分泌PTL垂体瘤患者接受了EVE作为一线化疗，并在EVE+CAB治疗下出现了长达12个月的SD;此外，PRL水平在联合治疗3个月后下降，在EVE开始治疗5个月内再次逐渐上升。有趣的是，肿瘤的免疫组化评估显示磷酸化(p-)AKT、p- 4EBP1和p-S6的表达增加，表明mTOR通路上调。
迄今为止，关于EVE和生长抑素类似物在PitNETs患者中的潜在协同作用的临床数据还不充分。到目前为止，只有1例出现分泌ACTH型PC的患者被报道同时接受EVE和奥曲肽治疗;然而，由于严重的胃肠道不良事件，后者很快被停药，因此无法对这种治疗方法得出任何结论。
尽管有大量证据表明EVE总体耐受性良好，但关于其在PitNETs患者中的安全性，几乎没有数据，因为在大多数情况下，由于疾病进展，该药很快就停药了;在长期接受EVE治疗的2例患者中，1例出现多灶带状疱疹，另1例出现症状性高血糖这两种不良事件均通过适当的药物治疗得到控制，均未导致EVE停药。
总的来说，EVE迄今为止在PC和APT的管理中显示出有限或没有功效;然而，关于反应的潜在预测因素(即mTOR通路上调的证据，缺乏与生长抑素类似物或其他化疗药物联合治疗)的数据。
结论
在临床实践中很少遇到APTs和PC，但由于它们对标准治疗的抵抗以及它们给患者带来的临床负担，它们往往对从业者构成挑战。由于对TMZ无反应的APTs和PC没有明确的治疗方案，这些患者的管理最好通过多学科方法，由垂体学会最近定义的专门从事垂体疾病医疗的卓越中心处理。
这里报道的病例表明了其管理的复杂性，并指出需要专门的中心，在那里可以采用多学科的方法提供不同的治疗。对这些患者来说，虽然大约三分之一的患者无效，但TMZ目前仍然是首选的治疗方法。TMZ失败后，ICIs和BVZ似乎是最有希望的选择:前者在PC中的反应优于APTs;后者也导致一些在免疫治疗下进展的患者出现SD。PRRT对PC和APT也有一定疗效，而TKIs和mTOR抑制剂迄今为止显示出有限或没有疗效。为了使治疗更加循证和适合患者，需要进一步的研究来确定反应的预测因素，以及治疗的最佳时间/顺序。
