《Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 》杂志2020 年7月31日在线发表罗马尼亚Ilie MD和法国 Raverot Gdoi撰写的综述《促性腺激素细胞肿瘤的治疗选项：目前现状和展望。Treatment options for gonadotroph tumors: current state and perspectives.》 （10.1210/clinem/dgaa497.）。
背景
促性腺激素细胞肿瘤大约占垂体前叶肿瘤的三分之一，但是尽管它们很常见，目前并不推荐对它们进行药物治疗。但药物治疗将是非常必要的，因为作为第一线治疗，在手术后，有相当大比例的促性腺激素肿瘤会再生长。
证据采集
2020年3月我们使用术语“gonadotroph（促性腺激素细胞）”结合36个不同的关键词2型受体与多巴胺受体激动剂（dopamine type 2 receptor agonists）、生长抑素(SST)配体（somatostatin receptor [SST]ligands）、替莫唑胺（temozolomide）,肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy ，PRRT),免疫治疗（immunotherapy）,血管内皮生长因子受靶向治疗(vascular endothelial growth factor receptor[VEGFR]targeted therapy，),哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂(mammalian target of rapamycin [mTOR] inhibitors),和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors)对PubMed进行检索。本文回顾了这些检索得到的文章，以及这些文章引用的相关参考文献。
证据合成
SST2类似物的抗肿瘤作用非常有限，而高剂量卡麦角林在预防肿瘤再生长方面更为有效，但仍仅在少数病例中。在进袭性促性腺激素细胞肿瘤的背景下，推荐替莫唑胺作为药物治疗，但也证明疗效有限。虽然如此，它的功效还是远远好于肽受体放射性核素治疗（PRRT）。未见用帕瑞肽（pasireotide）、VEGF受体靶向治疗、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗促性腺激素瘤的病例报道。
结论
促性腺激素细胞肿瘤需要更好的肿瘤细胞表型和肿瘤微环境表型，以提高其治疗水平。在得到正式的建议之前，我们将为读者提供我们建议的方法来管理促性腺激素肿瘤，管理应该在多学科团队中进行讨论。
1.引言
垂体前叶瘤是一种常见的肿瘤，占所有颅内肿瘤的10-20%。促性腺激素细胞肿瘤也很常见，约占垂体前叶肿瘤的三分之一。虽然它们很常见，但对它们的研究仍然很少，而且与其他类型的垂体前叶肿瘤相比，目前没有推荐药物治疗促性腺激素细胞肿瘤。但药物治疗是非常必要的，因为在作为促性腺激素细胞肿瘤的主要治疗选择的手术后，残留肿瘤可能会持续存在，或者即使看不到肿瘤残留但也可能复发。事实上，在一项大型的无功能性(NF)垂体肿瘤(包括促性腺激素细胞肿瘤)回顾性队列研究中，678例有可见的残留肿瘤的患者中有32.9%的患者，87例没有可见的残留肿瘤的患者中有16.3%的患者，显示有肿瘤再生长。,作为另一个治疗选项,系统性使用放射治疗，目前受限于其副作用,建议其只针对手术后有临床相关的肿瘤生长或显示临床相关的侵袭性和有增殖标志物阳性的残留肿瘤的辅助放射治疗。然而，值得注意的是，在前面提到的678例有可见残留肿瘤的患者中，不进行辅助放疗的肿瘤再生长率为28.3%，而进行辅助放疗的肿瘤再生长率仅为4.4%。
值得注意的是，之前引用的欧洲内分泌学会(ESE)关于进袭性（aggressive）垂体肿瘤和恶性肿瘤的指南，并没有定义“临床相关的肿瘤生长”、“显示有临床相关的侵袭性的肿瘤残留”或“进展”等术语。在我们的实践中,我们定义“临床相关的肿瘤生长”,为不依赖于绝对或相对增加的肿瘤大小的，新的、加重的或即将出现的视交叉和视神经，和/或经过海绵窦肿瘤的颅神经受压造成的体征和症状(如果与视神经视交叉接触即将出现的)；“有临床相关侵袭性的肿瘤残留”是指肿瘤残留由于其尺寸和位置引起视交叉/颅神经受压迫，但不能安全地再次手术，或已无留下的富裕的生长空间（no growth margin left ）(也就是说，即使是微小的进一步生长，也会造成视交叉/脑神经受压迫，或需要进一步的减瘤手术，以确保放射治疗能安全进行)；而“进展”,是指最长的直径增加20%(详细讨论关于如何测量垂体肿瘤的生长和分类,见7)。
关于它们的行为,在最大的对进袭性垂体肿瘤和垂体癌的研究中,欧洲内分泌学会（ESE）的调查,只有4%(5/125)的进袭性垂体肿瘤,和只有2.5%(1/40)的垂体癌被证明是促性腺激素细胞肿瘤。然而，还有21例激素阴性的进袭性垂体瘤(16.8%)和3例激素阴性的垂体癌(7.5%)。手术系列的免疫组化(IHC)研究表明，大多数激素阴性肿瘤属于有特异性转录因子表达的的促性腺激素细胞谱系，但不知道在进袭性垂体肿瘤和垂体癌中是否遇到有类似的频率。不管怎样，在进袭性促性腺激素细胞肿瘤的情况下，也缺乏药物治疗的选项。此外,相比其他类型的进袭性垂体肿瘤,我们有关于使用靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)的治疗,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的数据,文献中关于没有这些分子治疗促性腺激素细胞肿瘤的病例。
在这里，我们回顾了目前针对促性腺激素细胞肿瘤治疗选择的有限证据，特别是多巴胺2型受体(D2R)激动剂、生长抑素受体(SST)配体、替莫唑胺和肽受体放射性核素治疗(PRRT)的使用。虽然到目前为止，还没有用免疫疗法治疗促性腺激素瘤的病例，但我们也讨论了这种潜在的治疗选择。我们认为，促性腺激素细胞肿瘤的治疗仍有改进的需要和改进的空间。最后，我们根据现有的治疗方案提出一种治疗促性腺激素细胞肿瘤的方法。这种治疗应该在多学科团队中讨论，最好在卓越垂体肿瘤中心进行。
2.检索策略
2020年3月，我们使用PubMed检索“促性腺激素细胞（gonadotroph ）”和以下术语:“卡麦角林（cabergoline ）”、“溴隐亭（bromocriptine ）”、“诺果宁（quinagolide）”、“多巴胺激动剂(dopamine agonist )”、“多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonist）” ，“兰瑞肽（lanreotide）”, “奥曲肽（octreotide）”、“ 帕瑞肽（pasireotide）”、“生长抑素类似物（somatostatin analogs ）”,“生长激素抑制素受体类似物（omatostatin receptor analogs ）”,“生长抑素配体（somatostatin ligands ）”“、生长抑素配体（somatostatin receptor ligands ）、替莫唑胺（Temozolomide), 肽受放射性核素治疗（PRRT）,肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy ）、“镥（lutetinum)”、“钇(yttrium)”,“铟(indium)”,“DOTATATE”,“ DOTATOC”,“免疫治疗（immunotherapy ）”,“免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors ）”,“伊匹单抗（ipilimumab）”、“ 细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（anti-CTLA-4）”、“纳武单抗（ nivolumab）”、 “派姆单抗（pembrolizumab）”、 “抗-PD1(anti-PD1 )”、“抗PD-L1(anti-PD-L1 )”，“依维莫司(everolimus)”，“哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors}”、”mTOR抑制剂（、mTOR inhibitors ）”、“贝伐珠单抗（bevacizumab）”、“拉帕替尼（lapatinib）”、“厄洛替尼（erlotinib）”、“舒尼替尼（sunitinib ）”、“酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors)”。本文回顾从这些检索得到的文章，以及这些文章引用的相关参考文献。在关于使用多巴胺2型受体（D2R）激动剂、生长抑素受体（SST）配体和替莫唑胺的章节，我们只排除了一例病例报告。在关于使用肽受体放射性核素治疗（PRRT）和免疫治疗的章节，由于缺乏可用的数据，我们也只包括一例病例报告。
3.多巴胺2型受体激动剂
在包括各种无功能性（NF) -垂体肿瘤组合的研究中，多巴胺2型受体（D2R）激动剂在控制肿瘤生长方面显示出一些效果。遗憾的是，可用的关于促性腺激素细胞肿瘤的数据非常有限。表1总结了现有的研究。
表1。多巴胺2型受体（D2R）激动剂对无功能 -垂体肿瘤缩小的影响。
考虑到大多数研究使用肿瘤体积减少/增加≥25%的截断值（cut-off)来定义肿瘤缩小/扩大，为了便于比较，(在有原始数据的情况下)我们试图对所有研究采用相同的截断值。使用截断值≥25%,三项研究(总共包括87例患者)报道,在大约30%的接受6到24个月高剂量(2 - 3.5毫克/周)卡麦角林治疗的患者中观察到有肿瘤缩小。而一项小型研究,卡麦角林12个月给药3毫克/周，55.6%（9个病人中有5例）的肿瘤缩小，一项对13例患者的研究所使用的卡麦角林剂量是最小的(1毫克/周，12个月)，报告无肿瘤缩小。如果(如ESE调查中)以肿瘤体积缩小≥30%为断截断值用于定义退缩,只有22.2%和21.1%的患者,而不是33.3%和31.6%的患者在6个月的卡麦角林后和9例中的4例(44.4%而不是55.6%)服用卡麦角林 后1年出现肿瘤缩小。对于研究，没有原始数据来计算30%的截断值频率。使用溴隐亭和诺果宁的数据也显示有约20%的无功能性（NF) -垂体肿瘤缩小，而使用卡麦角林和/或溴隐亭(尺寸大小缩小的截断值仅2 mm)的一项研究报道38.2%的患者出现肿瘤缩小(未获得原始数据)。
只有最近的研究单独报道了促性腺激素细胞肿瘤。采用肿瘤体积缩小/增加≥25%的截断值，研究发现，在卡麦角林组中，有5/21(23.8%)、15/21(71.4%)和1/21(4.8%)的患者的残留肿瘤分别发生缩小、稳定和增大。而在对照组中，有2/17例(11.8%)、13/17例(76.4%)、2/17例(11.8%)患者的残留肿瘤分别发生缩小、稳定和增大。因此，尤其是考虑到高剂量的卡麦角林(3.5毫克/周，持续2年)，其效果似乎相当有限。鉴于服用D2R受体激动剂有心脏瓣膜病潜在风险，应采取如同在卡麦角林治疗高泌乳素血症中的相同的预防措施,即在开始治疗前,行经胸廓的超声心动图，卡麦角林剂量≦2毫克/周,5年后重复检查；如果剂量大于2毫克/周，每年检查心脏超声心动图。
作为对D2R受体激动剂反应的预测因素,D2R的表达是迄今为止研究最多的并取得了不一致的结果,有两项研究没有发现任何D2R表达和治疗反应间的关联,而一项研究发现,同种型的表达D2Short(短型）而不是同种型D2long（长型）与最优的治疗反应相关。另一个潜在的预测因子，雌激素受体α（ERα）的表达，到目前为止与治疗反应没有显著的关联。然而，有表达ERα的倾向的促性腺激素细胞肿瘤和激素阴性的肿瘤，以及(不包括静默性促肾上腺皮质激素细胞和静默性生长激素细胞肿瘤的)有较高表达ERα的倾向的无功能（NF) -垂体肿瘤，都对D2R激动剂产生较好的反应。
4.生长抑素受体配体
关于生长抑素受体（SST）配体在无功能性 -垂体肿瘤中的使用，获得的数据有限，而且由于研究也包括了无功能性 -垂体肿瘤的各种组合(或多或少有明确的特征)，可转给促性腺激素细胞肿瘤的结论就更有限了。到目前为止，研究调查的SST2配体奥曲肽和兰瑞肽的使用，发现它们对肿瘤缩小的作用有限。其中大部分研究的患者人数较少，随访期为1 到 12个月，较短，而Fusco等对有术后肿瘤残留的无功能垂体瘤患者进行病例对照研究(平均随访37个月)。该研究包括26例接受治疗的患者(患者奥曲肽扫描阳性，其中9例患有促性腺激素细胞肿瘤，8例患有激素阴性肿瘤)和13例对照组患者(奥曲肽扫描阴性的患者，其中6例患有促性腺激素细胞肿瘤，3例患有激素阴性肿瘤)。治疗的患者接受每28天奥曲肽LAR 20毫克注射，持续≥12个月，但有一例患者，因为持久性肠道紊乱，剂量减少到每28天10毫克。研究发现，奥曲肽LAR组21/26(81%)患者残留肿瘤稳定，5/26(19%)患者残留肿瘤增大，而对照组23例患者中6/13(47%)患者残留肿瘤稳定，7/13(53%)患者残留肿瘤增大。然而，用于肿瘤稳定/生长，截断值未见报道，但从临床意义的角度来看，39例患者在随访期间都未出现视野改变。这是符合之前发表的文章的，显示无功能性肿瘤在奥曲肽治疗下会有限缩小；在包括11个关于奥曲肽多无功能性垂体瘤的肿瘤体积的作用的研究中发现,100例肿瘤中有83例保持稳定,12%的患者,肿瘤体积增加,而只有5%的患者,肿瘤体积减缩小。在Fusco等的研究中,作者也调查了奥曲肽阳性组的生长抑素受体的免疫组化（IHC）表达,发现SST5, SST3和SST1是最丰富的亚型(分别为84%、61%和50%),尽管只有46%的患者中SST2阳性,人们推测它对奥曲肽作用的影响有限。
迄今为止,研究在无功能垂体瘤中SST的表达(包括各种技术的研究,有或多或少的特异性的抗体类型和无功能性垂体瘤亚型)是相互矛盾的,其中一些显示的主要表达是SST3每,而其他人则发现相比SST3，SST2更为频繁地表达。与Fusco等的研究相反，其他研究也发现只有很少的SST5和SST1呈阳性。然而,发表的促性腺激素细胞肿瘤最大的队列(研究也使用较新的、较具特异性的单克隆抗体)，发现SST3有频繁和强烈的表达。SST2在大多数患者中呈阴性,只在少数患者有中等或强烈的表达，而SST5只例外地有表达。
综上所述，这些结果表明在治疗促性腺激素细胞肿瘤中，SST3配体或SSTs多配体(如帕瑞肽pasireotide)的作用大于SST2配体的作用。到目前为止，尚无发表的关于患者的数据，但是最近完成了一项使用帕瑞肽治疗无功能性垂体肿瘤的临床试验(NCT01283542)，该研究可能会随后发表。关于SST3配体，一种SST3激动剂最近被证明在无功能垂体肿瘤的实验模型中具有抗肿瘤作用。然而，促性腺激素细胞肿瘤是一组异质性肿瘤，可能有亚群将证明对SST2配体有反应。我们最近报道了在促性腺激素细胞肿瘤中SST2和ERɑ的表达呈正相关，我们推测表达较高水平SST2和ERα的亚群可能对SST2配体有较好的反应(最终与其他分子结合)。这个亚组的治疗选择可能包括SST配体之间的组合，ER-靶向治疗和/或D2R受体激动剂,例如像TBR- 760(将很快对无功能性肿瘤患者2期临床试验中进行测试)这样的多巴胺抑制剂（dopastatins）和结合SST配体+选择性雌激素受体调节剂(SERMs),最近在生长激素细胞肿瘤中进行测试。
5. 替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺是一种口服烷基化剂，推荐作为手术、标准药物治疗和放疗失效后的治疗进袭性垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗药物。遗憾的是，替莫唑胺在促性腺激素细胞肿瘤和一般无功能垂体肿瘤中的作用很小:在欧洲内分泌学会（ESE）的调查中，110例临床功能性垂体肿瘤中的45%显示在一线替莫唑胺治疗下出现退缩，相比之下，只有47 例无功能垂体肿瘤中的17%和6例促性腺激素细胞肿瘤中的17%显示在一线替莫唑胺治疗下出现退缩(图1)。尽管肿瘤(尤其是促性腺激素细胞肿瘤)的数目很少，而且可能在所使用的治疗方案中存在差异，但重要的是要注意促性腺激素细胞肿瘤与激素阴性肿瘤和无功能垂体肿瘤的反应不同(图1)。这凸显出即使在进袭性垂体肿瘤和垂体癌的情况下，促性腺激素细胞肿瘤也不应该被简单地认为是无功能垂体肿瘤和激素阴性肿瘤，应该通过对转录因子进行免疫组化来进一步确定其特征。
图1所示。110例临床功能垂体肿瘤与47例无功能垂体肿瘤、6例促性腺激素细胞肿瘤与22例激素阴性肿瘤对一线替莫唑胺的肿瘤反应。完全缓解：肿瘤消失，部分缓解=肿瘤体积缩小≥30-99%，疾病稳定:肿瘤体积缩小≦30%，且大小增大<10%;疾病进展:肿瘤体积增大≥10%。
除临床功能状态外，(按Stupp方案或该方案的变异)同步进行放疗，且低或中等的O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)状态（<10%，分别为10-50%的免疫阳性)也预示着对替莫唑胺会有更好的反应。MGMT的较低水平也预示着接受一线替莫唑胺的患者有较好的总体生存率，而且可能预示着对第二疗程替莫唑胺有较好的反应。这是特别有意思的，因为复发/进展经常发生在最初的反应之后。事实上，在ESE调查中，,35%(18/51)的患者,最初显示退缩和41%(20/49)的患者疾病稳定,停止替莫唑胺治疗后出现进展(中位随访= 21个月),只有极少数患者(2/18)显示在第二疗程的替莫唑胺下有部分性退缩，其中1例替莫唑胺与贝伐单抗联合使用。虽然作者没有单独报道促性腺激素细胞肿瘤的数据，但可以预期，停用替莫唑胺后，复发/进展率很高，而用第二疗程替莫唑胺治疗促性腺激素细胞肿瘤的反应也很差。
目前,ESE的进袭性垂体瘤和垂体癌指南推荐1)在记录到肿瘤生长后，使用标准的替莫唑胺单药治疗的给药方案(每日150 - 200 mg / m2，5/28天),和2)在患者肿瘤出现迅速增长的情况下,且既往放疗未达到最大的剂量,使用Stupp方案(6周同步分割放疗联合每天75 mg / m2,接下来单独替莫唑胺150-200 mg/m2，5/28天)。关于治疗持续时间，指南建议对一线替莫唑胺有反应的患者，治疗时间至少为6个月，如果发现持续的治疗效果，则考虑延长给药的持续时间。关于长期替莫唑胺给药的研究太少，无法给出正式的建议，然而临床观察表明，到目前为止，只要替莫唑胺有效且耐受良好，就应该继续服用。在我们的实践中，我们继续按标准剂量替莫唑胺持续治疗2年，接下来，我们通常将替莫唑胺减少到一半的剂量。
在接受替莫唑胺治疗的垂体肿瘤患者中，最常见的副作用是疲劳、细胞减少、恶心和呕吐。肝功能试验异常、头痛、低血压、听力丧失、水肿，也有报道出现肾上腺危象。ESE指南建议预防性止吐治疗（anti-emetic therapy ），在预防性使用复方新诺明（trimethoprim-sulfamethoxazole ）或戊烷脒（pentamidine. ）某些情况下(显著淋巴细胞减少、同步放疗、剂量密集方案、促性腺激素细胞肿瘤下的医源性皮质醇增多症)。血液学和肝功能的监测也是推荐的。
6. 肽受体放射性核素治疗
肽受体放射性核素治疗（PRRT）包括使用放射性标记的SSTs结合分子以靶向表达SSTs 的肿瘤。如前所述，无功能垂体肿瘤和促性腺激素细胞肿瘤显示表达SSTs;此外，无功能 -垂体肿瘤和促性腺激素细胞肿瘤显示在奥曲肽扫描和68镓DOTATE正电子发射断层成像(PET)/计算机断层成像(CT) 显示对放射性标记的SSTs类似物的摄取，这为这些患者实施PRRT提供依据。然而，与正常垂体腺体相比，包括促性腺激素细胞肿瘤的无功能垂体肿瘤，在68镓DOTATE PET/CT上的摄取较低，这与免疫组化（IHC）中SST2的表达较低相一致(68镓DOTATE对SST2 45有明显的亲和作用)。考虑到通常SST3的高表达水平，作者推测对SST3有较高亲和力的放射性标记SST配体可能会更好地显示和治疗这些肿瘤。
遗憾的是，由于报道PRRT应用于5例进袭性无功能-垂体肿瘤和垂体癌，其中仅1例被证实为促性腺激素细胞肿瘤，临床经验有限(表2)。
表2。PRRT治疗进袭性无功能垂体肿瘤和无功能垂体癌的病例。
