《Acta Neurochirurgica (Wien)》 2024年11月28日在线发表土耳其Gazi University的Alperen Sozer, Ozan Yavuz Tufek , Merve Buke Sahin ,等撰写的《三叉神经痛放射外科治疗的前部选择性靶向：队列研究。Anterior selective targeting for radiosurgical treatment of trigeminal neuralgia: a cohort study》（doi: 10.1007/s00701-024-06365-8.）。
目的：
在放射外科治疗三叉神经痛（TN）中，在常用靶区如半月神经节后部（Retrogasserian Zone ,RGZ) 和根入口区（Root Entry Zone， REZ）前部之前，先采用过更靠前的靶区，涉及半月神经节（Gasserian）。由于成像技术的进步，现在可以根据需要识别和定位Meckel腔中不同的神经分裂。虽然这种方法之前已经提到过，但直到现在还没有临床研究对其进行调查。本研究旨在填补这一文献空白。
伽玛刀放射外科（GKRS）已被用于有效治疗三叉神经痛（TN）超过70年。早期的计划策略通常包括使用x射线或计算机断层扫描（CT）图像，靶向三叉神经孔区（ the porus trigeminus area,）。后来，受磁共振成像（MRI）技术进步的影响，让神经本身的完整行径可视化成为可能，采用了更多的靶向后部的方法，脑池段靶，半月神经节后区（RGZ）和根入口区（REZ），[cisternal targets, retrogasserian zone (RGZ) and root entry zone (REZ) ]，辩论转向讨论它们彼此的优势。尽管有相互矛盾的结果，目前的建议建议使用更前部（RGZ）靶区。
脑池段的靶区的命名有些模糊，在不同的研究中略有不同。甚至会有这样的情况，一项研究将靶区描述确定为远端，而另一项研究将同一位置确定为近端[There are even cases where one study identifes a target description as distal and another identifes the same location as proximal ]。解剖学上，REZ被定义为从少突胶质髓磷脂向雪旺细胞髓磷脂过渡的放射敏感区，通常位于神经的头2至6mm内[Anatomically, REZ is defined as the radiosensitive zone of transition from oligodendrocyte myelin to Schwann cell myelin that resides usually within the first 2 to 6 mm of the nerve]。一个4毫米的准直器靶点产生半径为3毫米的50%等剂量线和半径为5毫米的20%等剂量线。因此，以20%等剂量线接触神经从脑干出现的点的靶点中心将在神经的5毫米处，与假定的REZ位置一致。确定在这个位置或这个位置后面的任何靶点都属于REZ治疗，任何比这个位置更前的靶点都是RGZ治疗，将消除这种模糊性[A 4 mm collimator shot creates a 50% isodose line with a radius of 3 mm and 20% isodose line with a radius of 5 mm. Hence, the centre of a shot placed with the 20% isodose line touching the point where the nerve emerges from the brainstem would be on the 5th mm of the nerve, in line with the assumed location of the REZ. Identifying any shot at this position or posterior to this as a REZ treatment and any shot placed more anterior than this as a RGZ treatment would clear this ambiguity]。这种识别也与大多数现有文献相一致。
利用CISS/ FIESTA和Fast Spin Echo序列，我们对颅底颅神经细节的可视化能力大大提高。不久之后，它们在放射外科治疗中的作用引起了人们的注意，选择性地靶向神经分叉（the nerve divisions ）的想法应运而生。然而，最近没有研究在MRI模式分辨率提高的情况下调查遗留靶向。使用磁共振脑池造影和T1加权图像可以可视化Meckel腔的内容，这些序列通常用于许多医疗机构的TN GKRS计划。可以选择性地识别和定位三角神经丛纤维（plexus triangularis fbres），而不是盲目地根据骨性标志定位区域。在我们的医院，这种方法被用于选择在V2和/或V3皮片疼痛的患者，而V1纤维得以保留(This approach has been used in our institution for select patients who have pain in the V2 and/or V3 dermatomes, while V1 fbres were spared.)。
尽管之前提到过这个想法，但目前还没有文献中的临床研究来调查选择性靶向Meckel腔中单个神经节前神经纤维的有效性和安全性。
本研究的目的是调查与其他靶向策略相比，这组患者是否获得了更好或更差的结果，并确定是否有额外的益处或限制，以决定是否进行随机对照试验是合理的。
方法：
纳入2019年2月至2022年6月在单一中心接受放射外科治疗的三叉神经痛患者。在1周、1-3-6个月和1年的时间内，将所研究的前部选择性靶区（ anterior selective target，AST）与经典靶区的疼痛缓解、药物依赖和副作用进行比较。
患者选择和随访数据收集
所有耐药1型或2型三叉神经痛患者，如先前文献所定义的，申请到Gazi大学神经外科，提供三种侵袭性治疗方案；射频热凝（RFT）、微血管减压（MVD）和GKRS。治疗方式由患者和医生共同决定，经过广泛讨论，考虑了年龄和合并症。回顾性分析2019年2月至2022年6月在“Gazi大学神经外科伽玛刀科”接受GKRS治疗的TN患者。在我院接受GKRS治疗的耐药1型或2型三叉神经痛患者被纳入研究。排除标准为放疗前既往MVD。作为回顾性分析的一部分，所有患者都对放射外科手术和数据收集提供了知情同意。本研究经“Gazi大学临床研究伦理委员会”批准（决定号：696）。
随访时间分别为1周和1-3-6-12个月。记录治疗当日及每次随访患者的Barrow Neurological Institute疼痛强度（BNI-pain）评分、Barrow Neurological Institute面部麻木（bni -麻木）评分、近藤疼痛（KondoP）及并发症（Kondo- c）评分、视觉模拟量表（VAS）评分、既往文献定义的疼痛分类、角膜反射丧失、药物剂量及一般临床信息[ Barrow Neurological Institute pain intensity (BNI-pain) scores, Barrow Neurological Institute facial numbness (BNI-numbness) scores , Kondo pain (KondoP) and complication (Kondo-C) scores , visual analogue scale (VAS) scores , pain classifcation as defned in the previous literature , corneal refex loss and drug doses along with general clinical information ]。
在研究期结束时，从医院的电子数据库和计划软件Leksell GammaPlan®（Elekta AB, Stockholm, Sweden）中提取临床记录和治疗方案数据。在指定的时间间隔（1周、1、3、6和12个月）系统地收集疼痛评分、副作用和药物使用的随访数据，以尽量减少回忆偏差。主要结局是疼痛缓解，使用巴罗神经研究所（BNI）疼痛强度评分测量，次要结局包括副作用概况，药物依赖和最大脑干受诏剂量。
放射外科治疗和靶标选择
所有患者均使用GammaKnife®Perfexion™（Elekta AB, Stockholm, Sweden）型进行放射外科。局部麻醉下应用立体定向框架，使用1.5 T MRI扫描、T1加权图像和MRI脑池图进行靶向定位，精确定位受累的三叉神经。根据患者的解剖特点、既往治疗和临床表现，选择前部选择性靶向（AST）、半月神经节后区（RGZ）和根进入区（REZ）[The anterior selective targeting (AST), retrogasserian zone (RGZ), and root entry zone (REZ) ]。所有三种靶方案都包括用单次4毫米准直器靶向受影响的神经，处方剂量为43 Gy，剂量为50%等剂量。扇形阻挡是为了防止在必要时脑干接触12 Gy等剂量线。
在引言中简要提到了三种靶点策略。REZ靶点是通过将其中心放置在神经的头5毫米内来实现的（its centre within the first 5 mm of the nerve;）；这种靶点通常需要阻挡，导致较长的治疗时长，但当三叉神经脑桥角较宽时(the trigeminopontine angle was wide)更可取。
RGZ靶点很少需要阻挡，当它这样做时，通常比REZ阻挡的扇区少。尤其是当存在角度狭窄和/或与治疗时长相关的问题（例如，仰卧困难，幽闭恐惧症等）时，其是首选。沿着神经靶点更远，但在三叉神经孔后[ It was preferred especially when the angle is narrow and/or when treatment time related concerns were present (e.g. difculty lying supine, claustrophobia etc.). The shot was placed further along the nerve, but posterior to the porus trigeminus. ]。
前部选择性靶向（AST）是基于多年前使用的传统靶区，但在今天MRI技术的帮助下，靶向三叉神经孔前的三角神经丛纤维（the plexus triangularis fbres anterior to the porus trigeminus were targeted）（图1）。在这个水平上，可以在MRI脑池图中区分V1- V2和V3的神经纤维，靶向V2-V3纤维保留V1纤维，这是一种模拟逆行射频热凝的方法。使用Leksell GammaPlan®（Elekta AB, Stockholm, Sweden）和来自本队列的患者创建的样本计划如图1所示。当脑干剂量和治疗时间受到关注时，这种靶向治疗不需要阻断治疗。然而，作为研究的一个限制，在这个队列中，任何在V1皮肤组有疼痛的患者都没有接受AST治疗。不幸的是，这给本研究带来了选择偏差。将V1感染的患者全部排除在研究之外会导致另一种选择偏差，经过长时间的讨论，决定将所有患者保留在研究中。在任何病人中使用的靶向策略是由治疗放射外科医生决定的。然而，特别是三叉-脑桥角或脑池狭窄的患者，以及考虑到时间的患者（幽闭恐惧症、仰卧困难等），通常采用AST治疗。如前所述，在该队列中，V1皮节疼痛的患者从未使用AST治疗，原因将在后面讨论。所有TN患者均作为日间病例治疗。在治疗当天下午出院之前，患者在专门的日间病床单位接受了几个小时的神经和生命体征监测。
图1右侧AST在V2+ V3神经痛MRI池图上的示例平面图。A：冠状面清晰。B：矢状面清晰。C：冠状面，标记三角部神经分区，红色：V1，蓝色：V2，绿色：V3。D：矢状面，白色管状：三叉神经前池，黄色：三角部，紫色：半月神经节，红色：V1，蓝色：V2，绿色：V3。E：冠状面显示剂量分布。F：矢状面显示剂量分布。绿色区域>12 Gy（本研究≈14%等剂量线），颜色变化开始于50%等剂量线（本研究为43 Gy），在100%等剂量线（本研究为86 Gy）时达到最大值。
统计分析
为了对研究中获得的数据进行评价和统计分析，使用了“社会科学统计软件包”（“Statistical Package for Social Sciences，SPSS） 23.0版软件包程序（Chicago， IL）。描述性统计以数字和百分比表示，而分布统计以平均值、标准差、中位数、最小值和最大值表示。通过直方图和概率图的目测检查和分析方法（偏度、峰度值、Shapiro-Wilk检验和变异系数），评估连续变量是否为正态分布。符合正态分布的连续变量以平均值、标准差、中位数、最小值和最大值表示，而不符合正态分布的连续变量以中位数和四分位数表示。在确保至少80%的细胞期望计数大于5且最小期望计数为1后，使用Pearson卡方检验评估分类变量组间的差异。如果不满足这一假设，则使用费雪的蒙特卡罗模拟精确检验。使用Kruskal-Wallis检验评估连续变量和自变量的分析，并使用Bonferroni校正的p值报道两两比较。使用Friedman检验评估非正态分布连续变量和因变量的重复测量分析。采用Wilcoxon T检验进行事后检验。对结果进行评估，置信区间为95.0%，显著性水平为p≤0.05，对于需要多次比较的事后分析，采用Bonferroni校正并报告校正后的p值。
结果：
共纳入66例患者。比较了两种方法的有效性、安全性和应用便捷性参数；REZ组（n = 21）、RGZ组（n = 20）、AST组（n = 25）。所有组均表现出疼痛的显著改善，结果彼此相似。AST治疗的射束照射时长明显缩短，脑干受照剂量明显降低。
治疗结果
12个月随访结束时的描述性统计结果见表3。第1周、第1个月、第3个月和第6个月随访的其他统计数据见补充表1-4。随访第1周、第1个月、第3个月、第6个月、第12个月时，两组患者的bni -疼痛评分、bni -疼痛评分变化、bni -麻木评分、VAS评分、疼痛分类状态、Kondo-P、药物剂量变化、生活满意度水平和疼痛状态的靶向策略比较，差异均无统计学意义。只有两名患者被确认有并发症。两例患者均采用rez辐照，未使用任何阻滞。一名患者在治疗一个月后出现复视，另一名患者报告有轻微的平衡问题，但无法确定何时开始（Kondo-C: 1）。这两名患者都没有被诊断为多发性硬化症，也没有接受过任何先前的干预（即射频消融）。
队列人口
没有患者在研究期间因任何原因被排除在外，也没有随访失败，所有66名在规定时间内接受放射外科但未做过MVD手术的患者被纳入研究。其中21例接受靶向REZ的， 20例接受靶向RGZ的， 25例接受靶向AST的照射。整个队列和各组的描述性统计分别列于表1。存在慢性疾病（高血压和糖尿病）的、吸烟状况、疼痛侧、存在感觉减退的、痛觉减退分布、角膜反射状态、面神经功能障碍状态、GKRS前BNI -pain评分、GKRS前VAS评分和药物使用状况在组间无显著差异。GKRS参数和脑干剂量靶向策略在脑干最大剂量、射线束阻断状态和射线束出启时长方面存在显著差异，见表2。
接受REZ靶向治疗的患者中有一半以上需要射线束阻挡治疗。皮尔逊卡方检验显示，射线束阻挡与所使用的靶向策略之间存在显著的相互作用[χ2 (2)=17.060, p < 0.001]。对于REZ、RGZ和AST，存在射线束阻挡的调整残差分别为3.6、0.1和- 3.6。尽管如此，Kruskal-Wallis试验显示，AST的脑干受诏的最大剂量显著降低[H(2) = 43.291, p < 0.001]。两两比较显示AST与REZ和RGZ有显著差异[p <0.001]，而REZ和RGZ之间无显著差异[p=0.603]。AST、RGZ和REZ的平均评分分别为13.98、41.48和49.14。不同治疗策略间的射线束通时也存在显著差异[H(2)=35.408, p<0.001]。所有组合的两两比较均显著[AST-REZ: p < 0.001；AST-RGZ: p = 0.004；[p = 0.034]。AST、RGZ和REZ的平均评分分别为18.32、32.93和52.12。这些结果表明，该队列的AST计划以更少的射线束阻塞，更短的治疗时间和更低的脑干最大剂量完成。
随时间变化的VAS评分
在整个随访过程中，根据靶向策略的VAS评分见表4，并在图2中可视化。通过弗里德曼的研究，对各组进行了单独调查，以了解随时间的变化。各组患者VAS评分均随时间推移而改善[REZ: χ2 (5)=47.370, p<0.001；RGZ: χ2 (5) = 74.126, p < 0.001；AST: χ2 (5) = 72.848, p<0.001]。所有两两比较列于补充表5-7。这种事后分析表明，所有策略的最大VAS降低在一个月左右实现，之后没有显着降低。
讨论：
虽然在许多年前就出现了靶向三叉神经的单个分支的想法，但迄今为止尚无临床研究文献。这项观察性研究尽管有其局限性，但表明进行前瞻性干预性研究（即随机对照试验）是合理的。
这种方法的独特优点是即使没有射线束阻塞也可以减少脑干受照剂量，从而缩短射线束照射时间。这种方法对于脑干受照剂量有问题的患者特别有用，例如有后颅窝照射史的患者，联合或单独治疗与治疗时长相关的困难（幽闭恐惧症，充血性心力衰竭下难以仰卧等）。一些研究表明，脑干耐受高达单次分割44.5 Gy的剂量，前提是该剂量影响的体积低于0.1 mm3 （50%等剂量线几乎触及脑干边缘，如经典靶向REZ）。然而，当需要重复治疗时，评估安全的累积脑干剂量变得复杂。有研究报告使用减少剂量进行再治疗。一项综合所有这些研究和报告常规剂量再次治疗的研究的荟萃分析得出结论，最大剂量低于60 Gy（100%等剂量线）的再治疗导致疼痛控制更差。
所描述的AST将允许应用全剂量重复治疗，而没有脑干受照剂量问题，尽管其作为再次治疗的有效性在本研究中未进行调查。GKRS治疗三叉神经痛的最佳靶点位置仍然存在争议，有相互矛盾的证据支持RGZ或REZ为靶点。AST所基于的传统靶区（The legacy target ）还没有得到当前MRI技术所能提供的精确研究。一些研究支持RGZ，而另一些研究支持REZ或结论认为REZ以神经功能障碍为代价提供更好的疼痛控制。
我们的研究结果表明AST在有效性和安全性方面与其他GKRS方法相当。然而，该研究的小样本量是一个限制，使得得出强有力的结论变得困难。尽管如此，目前的研究被认为是决定未来是否应该进行更大规模的研究（最好是随机对照试验）来调查和比较AST的关键点。在该队列中，患有V1疼痛的患者没有接受AST靶向治疗。这主要是因为V1皮肤区的感觉减退与角膜反射丧失和眼部并发症有关，并可能引起额外的发病率，因此通过治疗神经外科医生避免了这种情况，因此在本回顾性初步研究中未进行调查。另一方面，理论上，该技术被认为在选择性靶向V2和V3时能更好地保护角膜反射，但由于样本量小，并且在本初步研究中任何组中都缺乏这种特异性和罕见的并发症，因此无法客观评价。然而，先前的文献表明，远端注射和减少脑干剂量与干眼并发症显著减少有关。AST提供的V1纤维的额外节省可能会增强这种效果。此外，需要更大规模的研究来调查这一点。
然而，本研究在提供临床建议方面存在一些主要的局限性。首先，本研究并没有专门研究该技术在上述情况下的效率，所讨论的这些潜在好处是基于对上述数据的解释。另一个限制是，根据目前的数据，不可能充分宣称减少脑干剂量的益处与临床相关，因为在目前的队列中，对于任何被调查的靶向选择都缺乏脑干剂量相关的并发症。此外，目前研究的样本量很小，也许最重要的是患者不是随机分组的，而是根据治疗神经外科医生的意见选择的。也就是说，在本研究之前，目前的文献不足以证明这种随机化是合理的。由于这项研究显示了与其他目标相似的效果，现在可以更有信心地进行随机研究。
结论：
在初步研究中，所研究的AST与经典靶区的结果相当，在疗效和安全性方面没有任何优势或劣势。由于这种方法不需要阻挡来保护脑干，它可以根据需要用于选定的患者，甚至可以作为一种替代方法在更大的研究中进行调查。
对于未来的研究，一项随机对照研究表明至少不劣于其他靶向策略是必要的。此外，也可以对AST作为重复放射外科治疗的有效性进行研究。更大规模的研究可能会调查这种技术是否能更好地保留角膜反射，或者是否与这种技术相关的减少脑干受照剂量，实际上具有临床相关性。
伽玛刀放射外科治疗是一种有效的治疗三叉神经痛的选择与先前确定的目标。所描述的AST方法可以证明是当前靶向策略的替代或补充。虽然样本量小是本研究的局限性，但在前12个月的随访中，该方法在VAS减少、疼痛控制或并发症方面似乎与其他研究方法没有优劣之分。历史上的远端靶向在当前成像能力的完善下仍然是有用的。该方法具有脑干受照剂量小，不需要任何射线束阻滞的明显优点。这种方法有可能非常有用，特别是对那些正在接受第二次或第三次治疗或有脑干剂量问题的患者。由于这个小样本量的试点研究在有效性和安全性方面意味着等效，因此可以更有信心地进行更大规模的前瞻性研究。
