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本文由德国明斯特马克斯普朗克分子生物医学研究所组织形态发生系的科研人员11月11日在线发表于Nature Cell Biology杂志。原文衔接请点击文章最后下方阅读原文
专门化的动脉后毛细血管促进成人骨骼重塑
文章创新点
论文在骨血管系统研究中提出了多项创新性发现，特别是首次鉴定了“R型”毛细血管这一特殊的血管类型，这些毛细血管在成人骨重塑中发挥了重要作用。
R型毛细血管的发现：该研究首次鉴定了R型毛细血管，这是一种在骨骼中之前未被发现的血管亚型，具有独特的结构和分子标记。该毛细血管类型主要与骨重塑区域相关，暗示其在骨健康和维持中的特殊功能。
在骨重塑和骨质疏松中的作用：研究指出，R型毛细血管对骨质疏松治疗作出反应，并在老年骨骼中显著增多，表明其在骨密度和骨强度变化中的适应性作用。这一发现对开发针对老龄化相关骨退化的靶向治疗具有潜在意义。
DACH1对血管扩展的影响：通过操控转录因子DACH1，研究展示了DACH1在促进动脉和R型毛细血管生长中的作用。这一血管扩展促进了骨骼缺氧区的代谢变化，从而增强了骨形成功能，为在特定条件下促进骨生成提供了新的研究方向。
单细胞RNA测序揭示细胞类型异质性：作者利用单细胞RNA测序深入解析了骨内皮细胞亚群，成功区分了R型毛细血管及其他血管类型，鉴定了其特有的分子标记。该研究的深度分析为理解骨血管异质性树立了新标准。
该研究的创新之处在于首次鉴定并功能性分析了R型毛细血管，奠定了进一步探索骨血管特化及其在骨病治疗潜力的基础。
文章解析
背景：
骨骼内的血管系统对骨形成、稳态和骨折修复等功能至关重要。尽管骨骼中血管多样性已有一定认识，但不同类型血管的详细结构和特定作用尚未完全明确。本文研究了骨骼内的血管特性，特别关注一种新的毛细血管类型及其在骨重塑中的作用，同时探讨了这些血管对老化和骨质疏松治疗的反应，从而弥补了我们对骨骼血管化在骨骼健康和疾病中作用理解的空白。
研究结果：
R型毛细血管的鉴定：
研究人员发现了R型毛细血管，这种血管此前未被发现，位于骨小梁附近，从青春期至成年及衰老骨骼中均可见。这些血管具备独特的形态学特征和分子标记，与骨骼中的其他毛细血管类型不同。与骨重塑的关联：
R型毛细血管位于破骨细胞（骨吸收细胞）和成骨前体细胞（骨形成前体细胞）附近，提示其在支持骨重塑中的作用。此外，R型毛细血管对抗骨质疏松治疗（如双膦酸盐和甲状旁腺激素）的反应表明了其在临床治疗中的潜在作用。DACH1对骨血管化的影响：
通过过表达转录因子DACH1，研究人员诱导小鼠体内R型毛细血管和动脉的增加。这种血管扩展在骨缺氧区域促进了代谢适应性变化，从而支持骨重塑，为理解R型毛细血管如何在低氧环境下促进骨健康提供了线索。血管网络随衰老和疾病的变化：
R型毛细血管的数量在衰老和骨质疏松情况下增加，暗示其在骨质减弱时的补偿性作用。在老龄小鼠中，R型毛细血管还出现在皮质骨孔隙中，与骨质变薄和骨密度降低相关。
研究技术：
单细胞RNA测序（scRNA-seq）：用于识别和表征骨组织中的内皮细胞亚群，区分R型毛细血管和其他类型毛细血管。
遗传命运追踪：用于追踪R型内皮细胞的起源和发育。
免疫染色和共聚焦显微镜：用于观察R型毛细血管的空间分布及其与破骨细胞和成骨前体细胞的关联。
他莫昔芬诱导的基因操控：用于研究DACH1在血管发育和骨重塑中的作用。
微计算机断层扫描（µCT）：用于测量骨体积和结构，评估血管扩展对骨组织的影响。
讨论
该研究结果表明骨血管网络中的功能特化，发现了R型毛细血管在骨重塑中的关键作用。R型毛细血管不仅提供结构支持，还可能通过分泌因子或局部代谢环境调节骨吸收和骨形成。研究提出R型毛细血管可能成为抗骨质疏松和年龄相关骨质减弱的新型治疗靶点。
研究的局限性
模型局限：研究主要使用小鼠模型，尽管有价值，但可能无法完全复制人类骨生理，尤其在骨质疏松和衰老方面。
人类样本分析有限：尽管在部分人类骨组织中得到验证，但尚需更大规模人类样本研究以验证R型毛细血管的临床相关性。
机制性理解不足：研究显示DACH1表达影响R型毛细血管的形成，但尚需进一步研究R型毛细血管与破骨细胞和成骨前体细胞相互作用的具体机制。
该研究的对骨骼类器官领域的启示
骨类器官是三维实验室培养模型，模拟骨组织的多样性、结构组织和特定生理功能。这些微型骨样组织已成为研究骨生物学、疾病机制、药物测试和再生治疗的有效工具。然而，目前的骨类器官尚未能完全再现真实骨的复杂性，包括血管系统、细胞间相互作用和重塑能力。创建具备功能性血管网络的骨类器官，能够支持动态过程如矿化和重塑，对于提高生理相关性意义重大。
该研究的发现如何有助于骨类器官的开发
加入特化的血管结构
首次鉴定的R型毛细血管直接支持骨重塑。该血管类型具有独特的分子标记，并与破骨细胞和成骨前体细胞相关联。将R型血管样结构纳入骨类器官模型可模拟骨血管的特化，支持骨生成和重塑过程。通过表达EMCN和VEGFR3等选择性标记物，研究人员可以尝试在骨类器官中创建R型毛细血管，从而提高类器官在骨代谢和重塑模拟方面的功能。
为开发响应缺氧环境的区域提供指导
R型毛细血管与骨组织中的低氧环境相关。这一发现可应用于类器官，通过引入血管和代谢适应性来模拟骨骼的自然低氧微环境，尤其在密集的矿化区域。缺氧可促进成骨，因此在骨类器官中创建缺氧区可能有助于精确模拟骨生成和维持。利用DACH1促进血管化和骨生成
研究表明转录因子DACH1可以促进R型毛细血管的形成和骨生成，可被用来辅助骨类器官的工程化。在内皮细胞中表达DACH1，可能诱导促进类器官中的成骨活性的毛细血管网络，从而更好地反映血管与成骨细胞之间的复杂相互作用。增强骨重塑能力，用于疾病建模和药物测试
由于R型毛细血管对抗骨质疏松治疗产生反应，含有这些血管结构的骨类器官可成为研究骨质疏松和药物测试的宝贵模型，使药物效果在实验室环境中更准确地展现骨吸收和形成过程。
含有R型毛细血管的骨类器官的潜在应用
骨疾病建模：含有R型毛细血管的类器官可用于建模骨质疏松、成骨不全或骨转移，提供血管和细胞相互作用如何在疾病状态下被影响的新视角。
药物开发和测试：具备响应药物治疗的血管系统，骨类器官可以促进抗骨质疏松药物或其他骨再生治疗的筛选。
再生医学：关于DACH1和R型毛细血管的发现可以支持组织工程策略，旨在创建具备血管化的骨移植物，用于临床骨修复和再生。
总之，该论文在骨骼血管结构方面的发现，尤其是R型毛细血管及其在重塑中的作用，为提升骨类器官模型提供了新的框架。通过引入这些血管特征，研究人员可以创建更先进的类器官，更好地模拟真实骨组织的细胞交互、供氧模式和对药物的反应，从而扩大其在研究和医疗领域的应用。
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