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本文由辛Wellcome Sanger Institute的科研人员9月23日在线发表于Nature Genetics杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
自我维持的长期三维上皮样培养揭示了食管上皮克隆扩增的驱动因素
文章创新点
长期培养可行性
自维持的上皮类结构： 引入的上皮类结构使得食管上皮细胞可以在无需传代的情况下自我维持超过一年。这比传统培养方法有显著改进，传统方法通常需要频繁传代且寿命有限。
体内动态的再现
体内细胞动态： 该研究表明，这些上皮类结构能够再现体内细胞行为的动态，包括基底细胞向超基底细胞的分化。这一功能使得研究人员能够在更具生理相关性的环境中，观察长期的生物过程，如衰老和突变积累。
基因操作能力
CRISPR-Cas9 筛选： 在上皮类结构中进行靶向 CRISPR-Cas9 筛选的能力，允许研究基因依赖性并识别克隆扩展的驱动因素。这一特性增强了对突变和野生型细胞间竞争适应性的理解，这对癌症研究至关重要。
成本效益与简便性
简便且具成本效益的方法： 上皮类培养系统被描述为一种简便且具成本效益的多种小鼠和人类上皮培养方法。这种易于操作的系统可以促进更广泛的研究应用，并鼓励更多上皮生物学方面的研究。
克服现有方法的局限性
克服传统培养的局限： 传统方法，如浸没培养和器官模型培养，在寿命和组织结构上存在显著局限。上皮类系统解决了这些问题，提供了一个更稳定、更具代表性的模型，用于研究上皮组织。
文章解析
研究背景和主要研究结果
该研究解决了老化上皮组织研究中的挑战，这些上皮组织往往受到由各种因素引发的体细胞突变的影响。传统的培养系统存在寿命短、无法维持组织结构等局限性。本文引入了一种名为“上皮类结构”的新型培养方法，该方法可以在无需传代的情况下长期研究上皮细胞，从而为观察细胞动态和突变提供了更稳定的环境。
老化的上皮组织被体细胞突变所侵染，这些突变在内在和外在因素的影响下受到选择压力。然而，缺乏合适的培养系统已使得对这一过程及其他长期生物过程的研究进展缓慢。文章描述了一种名为上皮类结构的简单且成本效益高的培养方法，适用于多种小鼠和人类上皮细胞的培养。食管上皮类结构无需传代即可自我维持至少一年，同时保持三维结构，具有增殖性的基底细胞可分化为超基底细胞，后者最终脱落，并保留基因组稳定性。通过长达五个月的活体成像观察显示，上皮类结构再现了体内细胞动态。上皮类结构支持基因操作，能够研究三维上皮中的突变细胞竞争与选择，展示了抗癌治疗如何调控转化细胞与野生型细胞之间的竞争。最后，靶向的CRISPR-Cas9筛选显示，上皮类结构能够模拟老化人类食管中的突变基因选择，并识别出额外的克隆扩展驱动因素，揭示了支持竞争适应性的遗传网络。
技术方法
研究使用了几种先进技术：
上皮类结构培养： 这是一种具有成本效益的培养方法，可以培养多种小鼠和人类上皮细胞，且无需传代即可自我维持。
活体成像： 该技术用于观察细胞动态长达五个月，从而实现对细胞行为的实时分析。
CRISPR-Cas9 筛选： 用于探索基因依赖性并识别细胞适应性调控因子，特别是在食管癌的背景下。
讨论
研究结果表明，上皮类结构在研究长期生物过程（如老化和癌症）中具有巨大潜力。能够在三维环境中进行基因操作并观察突变细胞竞争是相较于传统方法的显著进步。该研究还强调了理解影响上皮细胞竞争适应性的基因网络的重要性。
研究的局限性
上皮类结构中的突变负担与年龄匹配的鼠类食管相似，表明在培养中突变率可能不会显著增加。
该研究主要集中在食管上皮类结构上，因此其结果可能无法完全适用于其他上皮组织。
本文提出了一种研究上皮生物学的新方法，提供了对细胞动态及影响癌症的遗传因素的见解，同时也认识到进一步研究以扩大其适用性的重要性。
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