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文章创新点
该论文的新颖性和优势在于其对呼吸道感染期间铜绿假单胞菌的多方面研究。与之前的研究不同，这些研究通常使用缺乏某些人类生理特征的动物模型，而这项研究利用了先进的组织工程人肺模型，包括 AirGels 和人支气管上皮 (HBE) 细胞培养物。这些模型更准确地复制了人类气道的物理和生化环境，可以在模拟实际人类感染的条件下详细、实时地观察细菌生长、生物膜形成和对抗生素的反应。
另一个独特之处是将转座子插入测序 (Tn-seq) 与代谢建模相结合。这种方法能够对基因功能进行高通量分析，并识别特定于粘膜生长的代谢依赖性。通过 Tn-seq，该研究揭示了铜绿假单胞菌面临着生长和抗生素耐受性之间的权衡，尤其是在生物膜形成条件下，这在慢性感染中很常见。对定植和抗生素耐药性之间权衡动态的这种细致入微的理解，为了解生物膜主导菌株如何应对营养匮乏和抗生素压力提供了宝贵的见解，突出了治疗干预的潜在目标。
本文由瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 生命科学学院全球健康研究所的科研人员10月25日在线发表于Nature Microbiology杂志。
铜绿假单胞菌在呼吸道感染期间面临粘膜定植和
抗生素耐受性之间的适应度权衡
文章解析
背景 铜绿假单胞菌是慢性肺部感染的重要病原体，尤其是对于患有囊性纤维化 (CF) 和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等疾病的个体。这种细菌能够形成生物膜（一种提供抗生素耐药性的多细胞结构），这使治疗变得复杂，并且是感染中抗生素难治性的驱动因素。当前的研究主要集中于铜绿假单胞菌如何从急性毒性状态转变为慢性生物膜相关形式。然而，影响铜绿假单胞菌在人类肺部环境中生长和抗生素耐受性的选择压力和适应策略仍然知之甚少。本研究使用人类肺部模型来研究铜绿假单胞菌在定植粘膜表面和适应抗生素压力时遇到的适应性权衡。
使用的技术
1. 组织工程肺模型：该研究使用 3D 人肺类器官 (AirGels) 和气液界面 (ALI) HBE 细胞培养物来密切模拟人肺环境。
2. 转座子插入测序 (Tn-seq)：该技术用于确定铜绿假单胞菌在粘膜表面定植期间各种基因的适应性影响。
3. 代谢建模：Tn-seq 数据与代谢网络建模相结合，以确定气道环境中细菌生长的必需营养素和代谢途径。
4.实时成像：工程肺模型中的高分辨率活体显微镜可以实时观察细菌生长和生物膜形成。
结果 该研究的结果揭示了铜绿假单胞菌在粘膜定植和抗生素治疗过程中的关键适应性权衡：
代谢依赖性：细菌依赖于肺环境中可用的特定营养素，特别是葡萄糖和乳酸。然而，它面临着氨基酸稀缺的问题，需要生物合成才能生存。
生物膜形成和生长惩罚：由于营养限制和移动受限，生物膜形成菌株在粘膜表面的生长减少，从而抑制了营养觅食。然而，这些生物膜对抗生素具有显着的耐受性优势。
抗生素耐受性和交叉保护：在抗生素压力下，生物膜优势细胞保护邻近的浮游（非生物膜）细胞，促进种群生存。这种称为交叉保护的现象表明，生物膜形成可以保护异质种群中易感细菌细胞。
生长和耐受之间的权衡：生长效率和抗生素耐受之间存在很强的适应性权衡。虽然生物膜形成降低了定植适应性，但它提高了抗生素暴露下的生存率，表明急性和慢性感染状态之间存在复杂的平衡。
讨论 这项研究为铜绿假单胞菌在肺环境中采用的适应性策略提供了见解。研究结果表明，在慢性感染期间，铜绿假单胞菌种群可能表现出表型多样性，在生物膜形成（支持耐受性）和浮游生长（支持营养获取）之间取得平衡。该研究强调了影响生物膜形成突变的选择性压力，表明生物膜形成在抗生素治疗下是有利的，但在粘膜定植期间会产生生长成本。生物膜的这种双重作用为针对生物膜形成的潜在治疗策略提供了参考，以此作为降低感染期间耐受性的一种方式。
研究的局限性
1. 模型局限性：虽然肺模型复制了许多人类气道特征，但它们并未完全涵盖体内人类感染的复杂性，尤其是免疫反应和与其他肺微生物群的相互作用。
2. 免疫成分缺失：该研究没有考虑免疫系统在感染动力学中的作用，这可能会影响铜绿假单胞菌的适应性和抗生素耐受性。
3. 有限的长期观察：所使用的组织模型不能模拟长期状况，例如慢性炎症或反复抗生素暴露的影响，这些都是实际患者感染的特征。
往期回顾：
1.Nature重磅！！针对慢性肠道疾病和癌症的治疗策略的一个新的框架
2.肠隐窝的再生调控机制！！Nature Cell Biology
3.乳腺癌中TP53突变细胞 geroconversion（持久肿瘤抑制所必需的状态转换）受损的具体机制---Cancer Cell
4.对骨骼类器官研究的重要启示！！Nature Cell Biology--专门化的动脉后毛细血管促进成人骨骼重塑
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