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本文由纽卡斯尔大学生物科学研究所的科研人员10月16日在线发表于Nature 杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
产前皮肤图谱揭示了人类皮肤形态发生的免疫调节
文章创新点
1. 免疫调控在皮肤发育中的作用
该研究揭示了免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在驱动人类产前皮肤发育过程中重要生理过程中的作用，如毛囊（HF）形成、无疤伤口愈合和血管生成。这一发现显著推进了现有模型的发展，因为大多数模型主要集中在出生后或患病皮肤中的免疫功能。
2. 多组学方法
通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和多重RNA原位杂交，该研究提供了前所未有的高分辨率图谱，展示了早期皮肤发育期间的细胞和分子相互作用。这个图谱揭示了免疫细胞与非免疫细胞之间的相互作用，对理解人类皮肤形态发生在产前不同阶段的动态具有重要意义。
3. 巨噬细胞在血管生成中的功能性作用
研究显示巨噬细胞通过支持内皮细胞分化促进了血管网络的重塑，这一发现通过皮肤类器官实验得到了验证。在产前发育背景下，巨噬细胞在促进血管生成中的这一作用是一个全新的发现。
4. 与皮肤类器官模型的比较
作者将他们在产前皮肤中的发现与来源于多能干细胞的人类皮肤类器官模型进行了比较，显示虽然类器官在许多方面重现了皮肤发育的过程，但它缺乏免疫细胞，并且内皮细胞的异质性也较低。这种比较突出了免疫细胞，特别是巨噬细胞，在准确模拟体内皮肤发育中的重要性。
总体而言，这篇论文为免疫细胞如何影响皮肤形态发生提供了突破性见解，扩展了我们对皮肤发育的理解，并为再生医学和皮肤疾病建模提供了潜在的应用方向。
文章解析
背景人类产前皮肤发育是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型的相互作用，包括已知对组织发育和修复具有影响的免疫细胞。虽然巨噬细胞和其他免疫细胞通常与免疫防御有关，但近期研究表明，它们在组织形态发生中也扮演着非免疫功能的角色。然而，免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在人类皮肤发育早期的具体贡献仍然不清楚。本论文旨在通过生成全面的多组学产前人类皮肤图谱，探讨免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在调节皮肤形态发生、毛囊（HF）形成、血管发育和无疤伤口愈合中的作用。
结果该研究揭示了产前皮肤发育中几项关键的细胞动态：
免疫细胞对皮肤形态发生的贡献：
毛囊形成：巨噬细胞与真皮成纤维细胞共定位于毛囊形态发生过程中，参与了毛囊板块的形成和延长。
血管生成：LYVE1+ 巨噬细胞与内皮细胞相互作用，调节血管重塑及内皮细胞分化为动脉和静脉通路。
无疤伤口愈合：产前皮肤中的早期成纤维细胞和巨噬细胞表达与组织再生相关的基因，与成人皮肤中引发炎症的基因表达不同，这种差异导致了无疤痕的愈合过程。
毛发皮肤类器官模型：
作者将产前皮肤与人类皮肤类器官模型（SkO）进行了比较。SkO模型源自胚胎和诱导多能干细胞，尽管能够精确模拟许多皮肤和毛囊发育的特征，但缺乏免疫细胞且内皮细胞异质性较低。通过将iPS细胞衍生的巨噬细胞加入SkO培养中，改善了血管网络的形成，强调了巨噬细胞在皮肤血管化中的重要作用。
基因表达和细胞相互作用：
CXCL12-ACKR3信号在成纤维细胞和基底细胞之间的传递，调节了毛囊形成中的预真皮凝聚细胞迁移。
RSPO3-LGR4/LGR6信号促进了毛囊中上皮细胞的增殖。
多组学方法揭示了巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞之间的关键基因表达谱和配体-受体相互作用，这些相互作用指导了皮肤和毛囊的发育。例如：
皮肤疾病的发育学见解：
图谱绘制了与遗传性皮肤和毛发疾病（如表皮溶解性大疱、先天性鱼鳞病）相关的基因表达模式，显示这些疾病可能源于产前阶段的发育。
主要技术方法
单细胞RNA测序（scRNA-seq）：研究对产前皮肤（妊娠后7至17周）的433,000多个细胞进行了测序，识别出不同发育阶段的关键细胞群体和基因表达动态。
空间转录组学（Visium）：这一技术为scRNA-seq数据提供了空间背景，帮助定位特定的细胞类型及其在皮肤不同微解剖区域中的相互作用。
多重RNA原位杂交（RNAscope）和免疫荧光：这些方法用于验证不同细胞类型之间的空间关系，例如巨噬细胞和内皮细胞之间的关系。
类器官共培养实验：人类皮肤类器官与iPS细胞衍生的巨噬细胞共培养，评估了免疫细胞在血管发育和伤口愈合中的作用。
研究的局限性
免疫细胞代表性：虽然该研究揭示了巨噬细胞的重要作用，但其他免疫细胞类型（如T细胞和B细胞）在皮肤发育早期阶段的动态未被广泛分析。皮肤成熟后期这些细胞的动态仍需进一步探索。
体外与体内的差异：虽然SkO模型再现了人类皮肤的许多特征，但它缺乏体内环境的完整复杂性，如免疫细胞和内皮细胞的多样性。虽然加入巨噬细胞改善了血管形成，但仍需进一步完善以完全模拟体外皮肤发育过程。
成人皮肤特征的未完全再现：SkO模型更接近产前皮肤，而非成人皮肤。因此，类器官系统的发现可能不能完全反映成人皮肤中的细胞行为，尤其是在炎症和免疫反应方面。
本论文通过强调巨噬细胞在调节组织形态发生中的非免疫作用，显著推进了我们对人类产前皮肤发育的理解。这些发现表明免疫细胞相互作用在推动关键过程如血管生成、毛囊形成和无疤愈合中具有重要意义。多组学数据的整合和类器官与皮肤的对比为再生医学、疾病建模和治疗开发的未来研究提供了坚实的框架。
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