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本文由纪念斯隆凯特琳癌症中心人类肿瘤学和发病机制项目的科研人员10月11日在线发表于Nature Cancer杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
前列腺癌的神经内分泌转变是动态的，并且依赖于 ASCL
文章创新点
1. 动态神经内分泌转化建模：
该研究引入了一种小鼠类器官移植模型，能够逼真模拟前列腺腺癌（PRAD）向侵袭性、对治疗具有抗性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）的转变过程。该模型包括与人类高度相关的基因突变，如Rb1、Trp53和cMyc突变。研究特别指出，神经内分泌转变需要一个体内的肿瘤微环境，这一点是传统类器官培养所无法复现的。
2. 多重空间转录组学和免疫荧光分析：
论文采用了空间转录组学和20种标记物的多重免疫荧光（mIF）技术，绘制了NEPC转化过程中细胞和分子变化的地图。这种方法能够实现肿瘤细胞和免疫群体的空间定位，揭示了从KRT8+的腔细胞转变为NEPC的神经内分泌转化中的转录异质性和动态变化。
3. ASCL1在NEPC进展中的关键作用：
研究发现，转录因子ASCL1是神经内分泌可塑性的关键驱动因素。ASCL1的缺失会阻止NEPC的转化，而在已形成的NEPC中删除该基因会导致肿瘤退化，随后出现复发。这为理解ASCL1在谱系可塑性和治疗抗性中的作用提供了新的见解。
4. 与传统模型的对比：
与传统的基因工程小鼠模型（GEMMs）相比，该类器官模型克服了肿瘤进展缓慢以及难以捕捉中间阶段的缺点。新模型能够快速、大规模地评估遗传驱动因素及其在PRAD向NEPC转化中的作用，从而改进了对前列腺癌谱系可塑性和转移潜力的研究。
其先进的类器官系统和空间技术使得研究人员能够更动态、全面地分析前列腺癌的进展，特别是神经内分泌转化——这一过程在晚期前列腺癌的治疗抗性中起着关键作用。
文章解析
背景前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。尽管雄激素受体信号抑制剂改善了患者的生存率，但许多患者仍发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中一些肿瘤经历了谱系可塑性——一种使肿瘤细胞适应并抵抗治疗的过程。一种特别具有侵袭性且对治疗具有抵抗性的形式是神经内分泌前列腺癌（NEPC），其特征是前列腺腺癌标志物的丧失和神经内分泌（NE）特征的出现。腺癌（PRAD）向NEPC转变的分子机制尚不完全清楚，现有的大多数模型未能重现体内肿瘤微环境（TME）或提供对这种谱系转变的全面理解。
结果与讨论论文引入了一种先进的小鼠前列腺类器官移植模型，该模型利用特定的基因驱动因素重现了PRAD向NEPC的转变。研究的重点是Rb1−/−、Trp53−/−和cMyc+（RPM）突变，这些突变足以驱动这种侵袭性的NE转变。主要发现包括：
神经内分泌转变对体内环境的依赖性：NEPC的进展需要体内微环境，单靠类器官培养无法引发这种转变。携带这些突变的小鼠移植的肿瘤从PRAD逐渐进展为NEPC，模拟了临床上前列腺癌的演变过程。
ASCL1的作用：研究发现转录因子ASCL1是NEPC转化的关键驱动因素。NEPC肿瘤表达ASCL1，删除ASCL1会阻止PRAD向NEPC的转变。在已经形成的NEPC肿瘤中，删除ASCL1最初会导致肿瘤退化，但随后会复发，表明NEPC的维持部分依赖于ASCL1。
亚细胞动态变化：通过多重免疫荧光（mIF）和空间转录组学，研究精确绘制了肿瘤细胞类型及其微环境在疾病进展过程中的变化。这些技术揭示了NEPC肿瘤起源于逐渐丧失前列腺特异性标志物并获得神经内分泌特征的腔KRT8+细胞，形成转录异质性的NEPC群体。
免疫微环境：NEPC肿瘤表现出免疫细胞排斥，特别是CD8+ T细胞和巨噬细胞的减少，而某些髓系细胞（如CD11c+细胞）仍然存在。这些免疫排斥区域仍然展示了一些巨噬细胞的浸润，表明肿瘤微环境中的复杂免疫相互作用。
肿瘤微环境的功能作用：研究强调了TME如何动态影响NE转变并塑造免疫学景观，表明免疫细胞和其他TME成分在这种侵袭性转变中发挥了重要作用。
本研究表明，谱系可塑性——前列腺癌细胞改变其表型的能力——在向对治疗具有抵抗性的NEPC进展中发挥了关键作用。创新的RPM模型强调了体内环境在这一转变中的必要性，并强调了ASCL1作为关键驱动因素的重要性。研究结果表明，针对谱系可塑性，特别是通过调节ASCL1等因素的治疗，可能会减缓或阻止NEPC的发生，为CRPC患者提供了潜在的治疗策略。此外，研究还确定了NEPC肿瘤中的免疫抑制环境，这可能解释了传统免疫检查点抑制剂在治疗这种癌症类型时的失败。
技术创新
类器官移植模型：研究通过基因工程小鼠前列腺类器官引入与人类相关的驱动突变组合，并将其移植到免疫系统完备的宿主中。该模型允许快速、大规模地分析肿瘤进展。
多重免疫荧光（mIF）：使用20标记物面板空间解析NEPC和PRAD区域中的肿瘤细胞和免疫群体，提供了肿瘤-免疫相互作用的洞见。
空间转录组学：该技术用于评估NEPC和PRAD肿瘤的分子异质性，确定肿瘤细胞群体中的不同转录状态。
CRISPR/Cas9基因编辑：通过ASCL1敲除实验确定了该转录因子在NEPC转化中的作用。
研究的局限性
类器官培养的局限性：尽管类器官模型能够真实重现人类前列腺癌的进展，但它可能无法捕捉人类TME的所有方面。尽管该模型包含了关键的基因突变，但NEPC患者中发现的其他突变并未包含在内，限制了对患者多样性的全面建模。
ASCL1删除后的不完全肿瘤退化：尽管ASCL1的删除导致了肿瘤退化，但肿瘤最终复发，表明可能存在其他补偿机制维持NEPC的生长。需要进一步研究以揭示这些补偿性通路。
免疫系统分析的局限性：研究主要集中在肿瘤细胞及其对免疫细胞排斥的直接影响上，但对免疫细胞如何促进或抵抗这种排斥的深入分析可能会提供更多治疗洞见。
该论文为理解PRAD向NEPC转变提供了一个全面的框架，突出了ASCL1和体内肿瘤微环境在谱系可塑性驱动中的关键作用。通过该模型获得的洞见为靶向ASCL1开发新疗法提供了潜在途径，特别是针对CRPC和神经内分泌前列腺癌——这一特别致命的疾病形式。
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