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本文由纪念斯隆凯特琳癌症中心病理学和实验室医学系的科研人员9月16日在线发表于Clin Cancer Res 杂志（IF=10.4）。原文衔接请点击文章最后的阅读原文，星球号也提供原文下载。
HER2 抗体-药物偶联物对促纤维增生性小圆细胞肿瘤有活性
文章创新点
这篇论文具有突破性意义，因为它首次将ERBB2/HER2识别为硬化性小圆细胞瘤（DSRCT）中的治疗靶点。此前，由于缺乏可操作的基因组改变，DSRCT被认为是难以治疗的癌症类型。该研究表明，HER2抗体药物偶联物（ADCs）在DSRCT模型中可诱导显著的肿瘤缩小，这是在这种侵袭性肉瘤背景下的新发现。
改进的检测方法
该研究引入了一种新开发的HER2免疫组织化学（IHC）检测方法（29D8克隆），显著提高了在DSRCT样本中检测HER2的能力。这一进展能够更好地识别可能从HER2靶向治疗中获益的患者，解决了以往研究中使用敏感性较差的检测方法所带来的关键问题。
HER2抗体药物偶联物的疗效
该研究提供了令人信服的证据，表明曲妥珠单抗德鲁斯替坎（T-DXd）和曲妥珠单抗恩坦辛在治疗DSRCT中具有有效性，显示这些疗法可以导致肿瘤的部分或完全缩小。这与早期主要集中于HER2阳性癌症的研究形成对比，扩展了HER2靶向治疗的癌症谱系。
满足未满足的临床需求
通过展示HER2 ADCs在这种罕见且侵袭性强的癌症中的疗效，该论文满足了DSRCT治疗效果不佳背景下对更有效治疗方案的迫切临床需求。研究结果表明，DSRCT及其他ERBB2/HER2低表达的肉瘤可能有机会参与未来HER2靶向治疗的临床试验，这与传统上将此类肿瘤排除在外的研究形成了显著的转变。
对未来研究的影响
该论文为进一步探索DSRCT及其他肉瘤中HER2作为生物标志物奠定了基础，鼓励开展临床试验以验证这些发现，并有可能引领新的治疗方案。这种在此前被忽视的背景下聚焦HER2的研究方向代表了癌症研究中的一个新领域。
这篇论文因其在DSRCT中靶向HER2的创新方法、改进的检测方法以及提供HER2 ADCs疗效的证据而脱颖而出，填补了当前文献中关于这种挑战性癌症治疗选项的重大空白。
文章解析
背景：间质小圆细胞瘤（DSRCT）是一种罕见且侵袭性强的软组织肉瘤，主要影响年轻男性。它由EWSR1::WT1基因融合驱动，导致治疗选择有限。传统的治疗方法包括手术、化疗和放疗，预后较差。本研究探讨了ERBB2/HER2在DSRCT中的表达，并评估了HER2抗体药物结合物（ADCs），特别是曲妥珠单抗德鲁斯替坎（T-DXd）和曲妥珠单抗恩坦辛在治疗中的潜力。
研究结果：研究发现，使用RNA测序和新开发的HER2免疫组织化学（IHC）检测，ERBB2/HER2在DSRCT样本和患者来源的异种移植瘤（PDX）中可检测到。通过使用T-DXd和曲妥珠单抗恩坦辛进行治疗，DSRCT模型中肿瘤明显缩小。T-DXd显示出持久的效果，其机制是通过HER2 ADC复合物的快速内化并引发p53介导的细胞凋亡。
技术方法：包括：
RNA测序和RT-qPCR评估ERBB2/HER2的表达。
新开发的HER2 IHC检测（29D8克隆）提高了检测率。
通过实时显微镜显示药物的内化过程。
使用蛋白质印迹和胱天蛋白酶活性检测评估凋亡。
文章讨论与局限性
研究结果表明，HER2 ADCs可以有效靶向DSRCT，扩展了HER2靶向治疗的潜在适应症。研究还指出HER2表达水平与治疗反应之间存在相关性，暗示即使较低水平的HER2也可能具有治疗价值。然而，研究也指出HER2状态并非ADC疗效的唯一决定因素，旁观者效应可能同样对肿瘤缩小产生贡献。本研究的局限性包括样本量较小，难以对HER2作为DSRCT预测生物标志物得出明确结论。此外，一些PDX中的HER3和HRAS突变可能导致对治疗的敏感性降低或耐药性增加。
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