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本文由波士顿布莱根妇女医院遗传学部的科研人员10月9日在线发表于Nature 杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
AKT 和EZH2抑制剂通过劫持退化机制杀死三阴性乳腺癌
文章创新点
1. 协同药物组合：
该研究显示，AKT抑制剂与EZH2抑制剂的联合使用在多个TNBC模型中展现出显著的治疗效果，能够显著抑制肿瘤生长。此前的研究中，这两种药物单独使用的效果有限，而这篇论文证明，两者联合能够诱导TNBC细胞的分化和死亡。
2. 作用机制 - 退乳通路：
该研究揭示了联合疗法通过劫持乳腺退乳的机制来发挥作用。这一机制在哺乳后自然引发细胞凋亡，是一种新的治疗策略。具体来说，JAK1–STAT3–BMF通路驱动了已分化的肿瘤细胞的凋亡，利用这种内在生物过程抑制肿瘤生长是该研究的一个创新点。
3. 分化作为治疗策略：
研究发现，药物组合促使典型的未分化TNBC细胞转变为更接近乳腺上皮样细胞的状态，这是后续诱导细胞死亡的前提条件。通过分化使癌细胞对治疗更加敏感，这在TNBC研究中是一个重要的突破。
4. 机器学习分类器：
论文开发了一种基于机器学习的分类器，用以预测肿瘤对AKT和EZH2抑制剂组合的敏感性。这一预测工具为个性化TNBC治疗提供了新的方向，帮助临床医生更精准地识别可能对这种联合治疗产生反应的患者。
5. 多种TNBC模型验证：
该研究在多种模型中验证了发现的有效性，包括异种移植模型（xenografts）、患者来源的异种移植模型（PDXs）和基因工程小鼠模型（GEMM）。这些模型的广泛应用表明，研究结果具有较强的普遍性和适用性。
这些创新使得该论文在TNBC研究中脱颖而出，为应对这种侵袭性强且治疗难度大的癌症提供了全新的策略。
文章解析
背景这项研究聚焦于一种新颖的联合疗法，针对三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC是一种侵袭性乳腺癌亚型，尤其是晚期疾病缺乏有效的长期治疗方法。此前的研究指出，PI3K-AKT信号通路在TNBC中发挥重要作用。本文研究了AKT抑制剂（AKTi）与EZH2抑制剂（EZH2i）联合应用的协同作用，发现其通过促进癌细胞分化并激活特定的凋亡机制，能够诱导癌细胞死亡。
研究结果和讨论
研究结果表明，AKTi和EZH2i联合使用对TNBC细胞产生强大作用，具体表现为：
诱导分化：联合疗法推动癌细胞分化，促使癌细胞进入不利于肿瘤生长和存活的状态。
诱导凋亡：研究表明，该疗法通过STING–TBK1信号通路激活BMF（Bcl-2调节因子），引发癌细胞死亡。
克服耐药性：在耐药的TNBC细胞系中，表达GATA3并联合使用STING激动剂与AKTi和EZH2i，可以提高敏感性，成功引发单独治疗无效的细胞凋亡。
动物模型中的肿瘤回归：在小鼠TNBC模型中，AKTi与EZH2i的联合使用导致显著的肿瘤回归，显示出潜在的临床应用前景。
AKT抑制剂与EZH2抑制剂的联合应用代表了一种新颖的治疗策略，利用与癌细胞分化和凋亡信号相关的途径。通过激活BMF并利用STING–TBK1信号通路，该方法解决了TNBC治疗耐药性的问题。这一联合疗法可能为晚期或耐药TNBC患者带来新的治疗选择。此外，研究结果还表明，基于分子特征的个性化治疗策略可能是实现最佳疗效的关键。
技术方法
细胞计数与活细胞成像：手动计数TNBC细胞，并结合IncuCyte活细胞成像技术实时监测细胞增殖和毒性。
RNA-seq和ChIP-seq：通过RNA测序进行基因表达分析，同时利用ChIP-seq技术识别与治疗相关的染色质变化。
机器学习模型：研究团队利用机器学习预测治疗敏感性，借助基因表达数据识别治疗反应的生物标志物。
类器官模型：研究使用了从患者来源的异种移植模型（PDX）中获取的3D肿瘤模型，以验证药物组合在生理相关系统中的效果。
研究的局限性
普遍适用性：虽然在动物模型和PDX系统中表现有效，但该结果仍需在临床试验中验证其在人体中的适用性。
机制复杂性：虽然研究揭示了关键通路，但AKTi和EZH2i联合使用的复杂分子相互作用和潜在的非目标效应仍需进一步探索，以确保在人体中应用的安全性和有效性。
综上所述，这项研究提出了将AKT与EZH2抑制剂联合使用作为TNBC的新治疗策略，尤其是在标准疗法耐药的情况下。进一步的研究有待深入探讨该组合疗法的长期影响及其在更广泛临床应用中的潜力。
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