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本文由韩国首尔国立大学医学院生物医学科学系的科研人员10月22日在线发表于Nature methods杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。公众号的星球号账号也提供原文下载！！
从诱导性多能干细胞中分化出内脏感觉神经节类器官
文章创新点
内脏感觉神经元分化：该论文提供了一种从诱导多能干细胞（iPSCs）中分化出内脏感觉神经节类器官（VSGOs）的独特方法。之前的研究主要集中于生成躯体感觉神经元，但缺乏内脏感觉神经元（VSNs）的相关协议。这一进展非常重要，因为VSNs在肠道-迷走神经-大脑轴中发挥关键作用，这与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的传播密切相关。
与肠道类器官的整合：研究人员开发了一种3D轴芯片模型，将VSGOs与人类结肠类器官结合。这一模型使得在体外研究肠道-迷走神经-大脑轴成为可能，而之前的研究大多依赖于体内模型，难以有效模拟该系统。这一模型填补了研究中的空白。
阿尔茨海默病的研究：论文探讨了VSNs在阿尔茨海默病中病理蛋白（如β淀粉样蛋白Aβ和tau蛋白）从肠道传播到大脑中的作用。作者提供了证据表明，VSNs可能介导这些蛋白的运输，提出了神经退行性传播的新途径。
患者衍生细胞与APOE基因型：研究将该分化协议应用于患者衍生的iPS细胞，显示了研究发现与临床数据之间的相关性。此外，他们展示了APOE4基因型如何影响Aβ和tau在VSGO模型中的传播，为个性化神经退行性疾病研究提供了重要见解。
这些创新点通过使用先进的类器官技术和微流体系统，提供了关于肠道-大脑联系及其与神经系统疾病关系的新见解，显著区别于现有研究。
文章解析
背景内脏感觉神经元（VSNs）在连接肠道与大脑的过程中发挥重要作用，特别是通过迷走神经。最近的研究表明，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理蛋白（如β淀粉样蛋白Aβ和tau蛋白）可能通过迷走神经从肠道传播到大脑。然而，现有的研究模型大多集中于体内模型，并且主要关注躯体感觉神经元（SSNs），而对内脏感觉神经元的研究较为有限。本研究提出了一种从诱导多能干细胞（iPSCs）中分化出内脏感觉神经节类器官（VSGOs）的新方法，旨在更好地模拟肠道-迷走神经-大脑轴在神经退行性疾病中的作用。
技术方法
分化方案：研究人员开发了一种从iPSCs分化出内脏感觉神经元的逐步协议，涉及调控生长因子如FGF3、FGF10、BMP4和Wnt抑制剂。
VSGO生成：通过诱导表支神经板前体细胞，最终生成表达标志物如PHOX2B、PIEZO1、GLP1R和TRPV1的VSGOs。
"轴芯片"微流体模型：研究人员将VSGOs与人类结肠类器官（HCOs）结合，创建了一个模拟肠道-神经轴的3D系统，研究肠道和VSGO之间的神经连接。
单细胞RNA测序：利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析VSGOs的异质性和功能多样性。
功能检测：通过钙成像和膜片钳电生理技术，验证了VSGOs的功能特性，证实其与原生内脏感觉神经元相似。此外，通过逆行标记实验展示了结肠类器官与VSGOs的连接性。
结果与讨论
VSN分化：成功从iPSCs分化出VSGOs，这些VSGOs表现出与原生内脏感觉神经元一致的标志物，并且具有异质性和功能多样性。
"轴芯片"连接性：3D轴芯片系统显示，VSGOs能够与人类结肠类器官形成功能性连接，并对葡萄糖和胆酸等刺激作出响应，表明其在体外模型中能够模拟肠道-神经连接。
阿尔茨海默病模型：通过APOE4和APOE3 iPS细胞系，研究表明APOE4来源的VSGOs比APOE3来源的VSGOs更容易传播Aβ和tau蛋白，表明VSNs可能介导AD中病理蛋白的肠道-大脑传播。
患者衍生细胞：扩展至患者来源的iPSCs，发现AD患者细胞传播Aβ和tau的能力显著高于正常对照，且传播水平与临床认知数据相关。
该研究展示了VSGOs作为体外研究肠道-迷走神经-大脑轴模型的潜力，提供了如何研究肠道源病理蛋白（如Aβ和tau）在神经退行性疾病中的作用的新视角。轴芯片系统为研究神经-器官连接提供了创新的平台，具有个性化医学的应用潜力。此外，研究指出VSNs可能是肠道-大脑病理蛋白传播的关键介质，提供了潜在的治疗靶点。
研究的局限性
细胞类型的局限性：虽然研究主要关注VSGOs与结肠类器官的相互作用，但并未包括运动神经元等其他神经通路的作用。
体外模型局限性：虽然轴芯片系统模拟了肠道-大脑的相互作用，但它无法完全复制体内复杂的微环境，特别是免疫细胞和其他组织的作用。
神经退行性疾病的局限性：研究主要集中于阿尔茨海默病，进一步探索其他疾病（如帕金森病或多系统萎缩）在肠道-大脑轴中的作用仍然必要。
缺乏长期数据：研究未涉及VSGOs或肠道-大脑轴模型的长期稳定性，无法用于慢性疾病建模。
本研究为使用VSGOs建模肠道-迷走神经-大脑轴提供了重要进展。3D轴芯片系统使研究肠道源病理蛋白的传播成为可能，尤其在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的潜在应用。尽管存在一些局限性，VSGO模型为体外研究和个性化疾病建模开辟了新的途径。
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