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本文由加拿大多伦多大学健康网络 McEwen 干细胞研究所的科研人员10月14日在线发表于Cell Stem Cell杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。

胚胎巨噬细胞支持人类胰腺分化过程中的内分泌作用

文章创新点

1. 发现不同的胚胎巨噬细胞群：该研究确定了人类胎儿胰腺中两种独特的组织驻留巨噬细胞群，这些群体之前从未被表征过。这些巨噬细胞被证明支持内分泌分化，从而揭示了巨噬细胞在胰腺器官发生中以前未知的作用。

2. 单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 分析：作者使用 snRNA-seq 绘制胎儿胰腺微环境，包括上皮细胞、间充质细胞和免疫细胞。这种对胰腺微环境的高分辨率表征为器官发育过程中的细胞动力学提供了新的见解。

3. 胚胎巨噬细胞-内分泌细胞串扰：一项关键的新发现是，源自人类胚胎干细胞 (hESC) 的胚胎巨噬细胞 (eMAC) 可增强胰腺内分泌细胞的分化和活力。这种相互作用是使用 hESC 衍生的共培养系统建模的，为体外研究这种细胞串扰提供了一个强大的平台。

4. 对糖尿病治疗的意义：共培养系统和后续研究结果突出了胚胎巨噬细胞改善 hESC 衍生内分泌细胞功能和植入的潜力，为基于细胞的糖尿病疗法开辟了新途径，特别是在改善胰岛素分泌细胞的移植方面。

5. 移植结果：研究表明，胚胎巨噬细胞与内分泌细胞共培养可改善移植后的血管化和胰岛素分泌，这是解决胰腺组织移植治疗糖尿病挑战的重大进展。

总体而言，该研究的创新之处在于揭示了胚胎巨噬细胞在胰腺内分泌分化中的支持作用，并展示了它们在增强糖尿病细胞疗法方面的潜在应用，而这在之前尚未得到广泛探索。

文章解析

背景人类胰腺的发育是一个非常复杂的过程，涉及胰腺微环境中各种细胞类型的相互作用，包括上皮细胞、间充质细胞、内皮细胞、神经元细胞和免疫细胞。虽然以前的研究主要集中于间充质细胞和血管细胞在胰腺器官发生中的作用，但免疫细胞，特别是巨噬细胞在胰腺发育中的作用尚不明确。已知巨噬细胞在其他系统中的组织稳态和器官发生中起着关键作用，但它们对人类胰腺发育和内分泌的影响仍不清楚。本研究旨在描述胚胎巨噬细胞在人类胰腺发育中的作用，并探索其通过细胞疗法在糖尿病治疗中的潜在应用。

技术方法

1. 单核 RNA 测序 (snRNA-seq)：作者对妊娠中期人类胎儿胰腺组织（受孕后 14-18 周）进行了 snRNA-seq，以绘制发育中胰腺的细胞多样性。这可以识别不同的细胞类型，包括免疫细胞、上皮细胞、间充质细胞和内分泌细胞。

2. hESC 衍生的共培养系统：该团队开发了一种使用人类胚胎干细胞 (hESC) 衍生的胰腺内胚层和胚胎巨噬细胞 (eMAC) 的共培养模型。该体外系统用于研究胰腺分化过程中巨噬细胞和内分泌细胞之间的相互作用。

3. 体内移植：为了评估潜在的治疗应用，将 eMAC 内分泌类器官移植到免疫功能低下的小鼠体内，以评估其在体内植入、血管化和分泌胰岛素的能力。

4. 组织学分析和共聚焦显微镜：这些技术用于验证胎儿胰腺组织内特定巨噬细胞群的存在和分布，并评估移植类器官中的组织结构。

结果与讨论

1. 识别不同的巨噬细胞群：研究使用 snRNA-seq 在人类胎儿胰腺中识别出两种不同的组织驻留巨噬细胞群，以 CD36、LYVE1 和 TIMD4 表达为标志。这些巨噬细胞与出生后和成年胰腺巨噬细胞不同。

2. 胚胎巨噬细胞-内分泌串扰：共培养实验表明，hESC 衍生的胚胎巨噬细胞增强了胰腺内分泌细胞的分化和活力。巨噬细胞被证明可直接支持内分泌谱系承诺，包括类 β 细胞分化。

3. 增强的移植结果：与对照组相比，移植的 eMAC 内分泌类器官在小鼠皮下空间表现出更好的血管化和植入。此外，这些类器官分泌人类胰岛素，由于巨噬细胞的存在，其功能和存活率有所改善。

4. 基因表达和信号通路：分析还揭示了巨噬细胞和胰腺细胞之间的关键配体-受体 (L-R) 相互作用。巨噬细胞是信号分子（如 VISFATIN 和 IGF）的主要来源，表明它们在促进内分泌细胞成熟和活力方面发挥着作用。

该研究强调了胚胎巨噬细胞在胰腺发育中以前未被充分探索的作用，特别是在支持内分泌分化方面。这些发现为人类胰腺中免疫细胞和内分泌细胞之间复杂的串扰提供了新的见解，这对糖尿病的治疗具有潜在意义。通过改善内分泌细胞的分化和活力，巨噬细胞可以增强旨在取代糖尿病患者产生胰岛素的 β 细胞的 hESC 衍生细胞疗法的疗效。这项工作还为使用巨噬细胞改善胰腺组织移植开辟了可能性，特别是通过促进血管化和植入。

研究的局限性

1. 体外模型限制：尽管 hESC 衍生的共培养系统成功模拟了巨噬细胞和胰腺细胞之间的相互作用，但它可能无法完全捕捉体内胰腺环境的复杂性。共培养缺乏天然胎儿胰腺中存在的某些利基因素和信号。

2. 类β细胞的功能：虽然巨噬细胞增强了类β细胞的分化，但这些细胞的功能（通过葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 评估）仍然不理想。这表明可能需要额外的因素或更长的成熟期才能完全重现功能性人类β细胞。

3. 转化障碍：尽管该研究在小鼠模型中显示出有希望的结果，但将这些发现转化为人类糖尿病疗法仍需要进一步研究。人体试验需要解决干细胞衍生的巨噬细胞内分泌系统的潜在免疫原性和可扩展性。

本研究提供了令人信服的证据，表明胚胎巨噬细胞在支持人类胰腺发育过程中内分泌细胞的分化和存活方面发挥着至关重要的作用。通过识别不同的巨噬细胞群并模拟它们与内分泌细胞的相互作用，作者为增强基于干细胞的糖尿病疗法开辟了新途径。虽然这项研究很有希望，但也强调需要进一步研究以优化这些发现的功能并将其转化为临床应用。

类器官在本研究中的应用

1. 模拟胰腺发育：类器官提供了模拟人类胰腺发育的复杂性和结构的 3D 体外模型。该系统允许研究人员在受控环境中研究胰腺内分泌细胞（如产生胰岛素的 β 细胞）的分化，与体内看到的组织结构和细胞间相互作用非常相似。

2. 研究巨噬细胞-内分泌细胞相互作用：使用类器官使研究人员能够研究胚胎巨噬细胞和内分泌细胞之间的直接串扰。他们证明，将巨噬细胞与胰腺类器官共培养可显著增强内分泌细胞的分化、增殖和存活。这种相互作用至关重要，因为它模拟了人类胰腺的自然发育环境，揭示了免疫细胞（特别是巨噬细胞）如何影响内分泌细胞的发育。

3. 增强内分泌分化和功能：eMAC 与胰腺类器官共培养显示出更高的活力和内分泌谱系承诺，特别是增加了类β细胞的产量。这表明巨噬细胞在促进功能性内分泌细胞发育方面起着支持作用，这是潜在糖尿病疗法的重要发现。

4. 移植研究中的应用：类器官用于移植实验，表明 eMAC 内分泌类器官在移植到小鼠体内时，与没有巨噬细胞的类器官相比，实现了更好的植入、血管化和胰岛素分泌。在这种情况下使用类器官对于证明共培养胚胎巨噬细胞与内分泌细胞用于糖尿病细胞治疗的潜在临床相关性至关重要。

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