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本文由荷兰皇家艺术与科学院 (KNAW) 胡布雷希特研究所和乌得勒支大学医学中心Hans Clevers团队的科研人员10月2日在线发表于Nature 杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
簇细胞在人类肠道中充当再生干细胞
文章创新点
簇状细胞状态的鉴别：
该研究首次在人体中鉴别出四种不同的簇状细胞状态，这是相较于以往主要基于小鼠模型研究的重大进展。这一发现突显了人体肠道簇状细胞的复杂性和多样性，而这些特性可能在动物研究中未能得到充分反映。
簇状细胞发育机制：
研究表明，簇状细胞的发育依赖于特定的因素，如Wnt配体，并受到白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的调控。通过揭示簇状细胞增殖和分化的调控机制，研究为这一领域的理解提供了新的见解，填补了以往研究的空白。
增殖能力：
与之前认为簇状细胞是后有丝分裂细胞（即不再分裂）不同，本论文显示簇状细胞在损伤后可以增殖，充当人体肠道的储备干细胞。这一发现挑战了传统观点，表明簇状细胞在肠道损伤后的再生中可能发挥关键作用。
类器官模型：
使用由人体肠道簇状细胞衍生的类器官模型，能够更准确地模拟人类肠道生物学。研究显示，这些类器官可以生成所有肠道上皮细胞类型，这在模拟人类肠道损伤和疾病反应方面具有重要进展，远超以往基于动物模型的研究。
放射后生存能力：
论文指出，人体簇状细胞能够在放射损伤后存活，并保持其再生能力。这一发现尤其关键，因为它表明簇状细胞可以作为治疗肠道损伤的潜在靶点，特别是在癌症治疗等涉及放射损伤的情况下。
特异性标志物的鉴定：
研究鉴定了AVIL作为簇状细胞的特异性标志物。这一发现为今后深入研究这些细胞在健康与疾病中的作用提供了重要工具，极大提高了研究的精确性和可行性。
这篇论文通过揭示簇状细胞在人体肠道中的再生干细胞作用、厘清其调控机制，以及使用类器官和特异性标志物等工具，大大推进了对人体肠道簇状细胞的理解。它挑战了簇状细胞增殖的传统观念，指出簇状细胞在肠道损伤后的再生和疾病管理中的潜在应用，成为该领域的重要研究贡献。
文章解析
背景
簇状细胞是肠道中的一种特殊上皮细胞，传统上被认为是寿命长且不分裂的细胞。此前的大多数研究主要基于小鼠模型，识别了两种不同的簇状细胞亚型。在小鼠中，肠道簇状细胞被描述为一种寿命长且不分裂的细胞类型，已鉴定出两种不同的亚型：tuft-1和tuft-2。然而，簇状细胞在人类肠道中的再生作用尚未得到充分理解。通过结合对人类肠道切除组织和肠道类器官的分析，我们在人体中识别出四种不同状态的簇状细胞，其中两种与小鼠中的簇状细胞相对应。研究表明，簇状细胞的发育依赖于Wnt配体的存在，而暴露于白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）后，簇状细胞的数量迅速增加，正如先前在小鼠中报道的。这种增加是通过现有簇状细胞的增殖实现的，而不是通过从干细胞中生成新的簇状细胞。事实上，增殖的簇状细胞在胎儿和成人的肠道中均可见。单个成熟的增殖性簇状细胞能够形成包含所有肠道上皮细胞类型的类器官。与干细胞和祖细胞不同，人类簇状细胞在受到辐射损伤后仍然能够存活，并保留生成其他所有上皮细胞类型的能力。因此，缺乏簇状细胞的类器官无法从辐射引起的损伤中恢复。因此，簇状细胞在人类中充当了一种受损时激活的储备性肠道干细胞库。本研究旨在探索簇状细胞在人类肠道中的特性及其作为再生干细胞的潜力。
研究结果
研究人员在人体中发现了四种不同状态的簇状细胞，其中两种与小鼠模型中的簇状细胞有重叠。他们证明簇状细胞的发育依赖于Wnt配体，且暴露于白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）会显著增加簇状细胞的数量。研究还发现，簇状细胞在受到损伤时可以增殖，充当储备干细胞库，能够生成所有的肠道上皮细胞类型。此外，来自簇状细胞的类器官（迷你器官模型）在辐射损伤后仍能存活，凸显了它们的抗损伤和再生潜力。
技术方法
本研究采用了几种先进的技术：
单细胞RNA测序（scRNA-seq）： 用于分析基因表达并识别不同的簇状细胞状态。
类器官培养： 用于研究簇状细胞的行为、增殖及其向各种肠道细胞类型的分化能力。
流式细胞术： 用于量化簇状细胞和类器官中的特定标志物，提供其功能特性的见解。
讨论
该研究挑战了簇状细胞不具备增殖能力的传统观点，显示它们在肠道受伤后可以发挥重要的再生作用。通过识别不同状态的簇状细胞及其调控机制，研究加深了对肠道健康和疾病的理解。此外，簇状细胞可能成为肠道损伤相关疾病（如癌症治疗）中的潜在治疗靶点。
研究的局限性
尽管研究结果显著，研究主要集中在人类组织样本上，可能无法完全捕捉活体中簇状细胞的生物学复杂性。此外，虽然类器官模型提供了重要的见解，但它们可能无法完全复制肠道的体内环境。未来的研究需要进一步探索簇状细胞的长期行为及其与肠道中其他细胞类型的相互作用。
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