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本文由纪念斯隆凯特琳癌症中心分子药理学项目的科研人员10月30日在线发表于Nature杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
结直肠癌转移过程中的渐进可塑性
文章创新点
该论文通过聚焦结直肠癌（CRC）转移过程中的渐进性表型可塑性，展现出独特的优势与创新性。具体而言，研究探讨了从原发癌到转移癌的细胞状态转变，使用了同一患者的配对样本，包括正常结肠组织、原发性CRC组织和转移性癌组织。主要创新点：
详细研究细胞状态转变
本研究识别了从原发癌至转移癌的三阶段渐进性细胞状态转变，发现CRC转移涉及从肠道细胞身份向“胎儿祖细胞”状态的重编程，继而分化为非典型的鳞状和神经内分泌样状态。这种转变展示了转移过程中一种独特的可塑性机制，这在之前的CRC研究中尚未被充分探讨。
集成先进的单细胞技术
研究人员使用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫荧光染色，以及患者来源的类器官模型，解剖细胞的内在可塑性与环境适应性。这种方法使他们能够以无与伦比的细胞层次细节追踪转移性进展中的谱系转变，并鉴别出在基因转录调控中起到重要作用的PROX1等转录因子。这种细胞级别的深度洞察显著提升了对转移机制的理解。
临床应用潜力
研究将非典型细胞状态与不良患者生存率关联起来，提出了这些状态作为转移进展和耐药性的生物标志物。这些发现可能为新的预后工具和治疗靶点铺路，通过抑制或重新编程这些具有高度可塑性和耐药性的细胞状态，改善CRC患者的预后。
因此，该论文通过一个机制性视角，为CRC转移提供了重要的见解，展示了细胞可塑性和适应性如何在转移过程中进化，从而为未来的治疗策略提供启示。
文章解析
背景
结直肠癌（CRC）在从原发肿瘤到转移位点的过程中通常会变得更具侵袭性和耐药性，导致患者预后更差。虽然原发和转移性CRC肿瘤之间的基因突变保持高度一致，但癌细胞的表型可塑性（即癌细胞改变状态的能力）被怀疑在转移和耐药性中起着关键作用。然而，转移性CRC中的表型转变机制尚不明确。本研究旨在揭示CRC细胞在转移过程中经历的不同状态转变，以及这些变化对适应性和治疗反应的影响。
方法
研究使用了来自31名患者的正常结肠、原发性CRC和转移癌组织样本，采用了以下技术：
单细胞RNA测序（scRNA-seq）：分析个体细胞的转录谱，详细跟踪细胞状态转变。
多重免疫荧光染色：可视化跨组织的特定细胞状态相关蛋白标记。
患者来源的类器官：使用患者组织开发的3D细胞培养模型，观察细胞行为和可塑性，并研究转移性细胞如何适应不同的微环境。
轨迹分析与模块分析：识别跨状态的基因表达变化，并了解特定转录因子（如PROX1）在谱系转变中的作用。
结果
研究发现CRC转移涉及一个三阶段的细胞可塑性过程：
原发肿瘤状态：原发肿瘤中的细胞保留了类似肠干细胞（ISC-like）的表型，标志基因为LGR5。
向胎儿祖细胞状态转变：转移癌中的癌细胞失去了肠道细胞身份，进入了一种高度可塑的“胎儿祖细胞”状态，与损伤修复和发育过程相关。
非典型分化：在转移环境中，细胞经历非典型分化，表现出鳞状和神经内分泌样谱系。这种重编程在化疗的作用下更为明显，并与较差的患者预后相关。
研究还发现PROX1作为胎儿祖细胞状态的关键转录抑制因子。当PROX1下调时，细胞发生非典型分化，提示其在原发肿瘤中限制谱系可塑性的作用，但在转移过程中则无此限制。
讨论
作者提出，转移诱导的可塑性使CRC细胞能够动态适应新环境，从而促进治疗耐药性和侵袭性。他们假设转移状态的进展包括“两阶段”模型：从肠道谱系向胎儿祖细胞状态的转变，再进一步分化为多种非肠道细胞谱系。这种适应性帮助转移癌细胞抵抗各种治疗，从而导致不良预后。研究人员认为，靶向非典型细胞状态可能提供新的治疗选项，并提出了潜在的生物标志物（如鳞状和神经内分泌标志物）用于患者分层。
研究的局限性
泛化范围的局限性：由于该研究主要使用CRC样本，结果可能无法完全推广至其他癌症类型。此外，尽管类器官反映了患者组织的某些方面，但可能无法完全捕捉体内环境的复杂性。
非肠道模型系统：某些非典型状态未在小鼠模型中表现，这可能限制了CRC转移的转化研究。
患者队列异质性：尽管患者队列在临床上具有价值，但患者的治疗史各异，可能对不同的细胞可塑性产生了影响。
综上所述，该论文通过揭示表型可塑性如何使癌细胞适应和逃避治疗，推进了对CRC转移的理解。研究强调了靶向这些高度适应性细胞以改善转移性癌症患者预后的可能性与挑战。
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