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本文由佐治亚理工学院珀蒂生物工程与生物科学研究所的科研人员11月6日在线发表于Nature Materials杂志。类器官前沿进展星球号提供原文下载。
人类免疫类器官可解码健康捐献者和淋巴瘤患者的 B 细胞反应
文章创新点
开发了基于合成水凝胶的人体免疫类器官，能够模拟淋巴微环境，实现长期的生发中心（GC）反应，进而详细研究B细胞的反应过程。与以往难以维持长期GC活性的模型不同，该模型可以有效地支持B细胞的增殖、分化和浆细胞生成，尤其是通过外周血单个核细胞（PBMC）而非扁桃体来源的细胞实现。这一特性特别适用于淋巴瘤患者的免疫反应研究，弥补了传统方法由于扁桃体样本获取困难和样本差异带来的局限性。
主要创新点包括：
模仿淋巴组织特定因子：该模型能够加入如CXCL12蛋白梯度等组织特异性因素，更准确地模拟免疫反应。通过集成极性趋化因子分布，该类器官实现了GC区域的空间分区，有助于深入理解淋巴瘤中免疫功能及其失调机制。
响应外界刺激的独特能力：该模型能对外部刺激（如TLR7/8激动剂）产生免疫增强反应，提供了一个可控平台用于探讨治疗性干预及疫苗反应。
总体而言，基于合成水凝胶的免疫类器官和微流体系统为人类免疫反应的研究提供了一个稳健且可扩展的平台，与以往体外模型相比更能捕捉到人类免疫系统的复杂特征。这对转化研究具有重要意义，特别是针对免疫失调患者的个体化免疫反应模型，以及在B细胞耗竭治疗后的免疫恢复。
文章解析
背景
B细胞反应，尤其是在生发中心（GC）中向产生抗体的浆细胞分化的过程，是免疫和有效疫苗接种的关键。然而，包括淋巴瘤恢复期患者在内的许多免疫受损群体表现出削弱的抗体反应和疫苗效果。目前的体外模型难以再现持久的GC反应，因此很难在这些患者中研究B细胞的功能。该研究通过开发一种基于合成水凝胶的淋巴类器官来解决这一限制，该类器官能够模拟淋巴组织环境，并可用于研究来自健康捐赠者和淋巴瘤患者的B细胞反应。
方法与技术
研究人员设计了一种由四臂聚乙二醇（PEG）制成的合成淋巴类器官，具有不同的粘附肽和交联密度，以模仿淋巴组织的力学和生物化学特性。通过将细胞因子、T细胞模拟物和滤泡树突细胞嵌入其中，他们创建了一个支持B细胞活化和GC形成的微环境。研究中测试了由扁桃体细胞和PBMC来源的类器官，以评估其有效性。此外，研究人员在微流体“芯片器官”系统中加入了CXCL12趋化因子梯度，以更好地模拟GC区域分区。
结果
持久的GC活性：基于PBMC的类器官维持了GC B细胞活性和浆细胞分化，超过了传统扁桃体来源模型的表现。
抗原特异性反应：在暴露于流感抗原时，类器官表现出显著的B细胞反应，通过GC B细胞增殖和抗体产生测量，尤其是在与TLR7/8激动剂配对时效果显著。
区域分区和分化：通过添加极性CXCL12蛋白，研究人员诱导了类器官内的空间组织结构，更真实地反映了GC的明区和暗区。这种效应在健康捐赠者细胞中明显，而在淋巴瘤细胞中则较为异常，揭示了病态状态下的独特反应动态。
供体特异性反应：基于PBMC的类器官也能够捕捉抗原反应中的个体差异性，这对于个性化医学至关重要。
讨论
该研究强调了该合成类器官模型相较传统体外方法的优势。通过实现持久的B细胞活性并整合淋巴特异性特征，这些类器官更好地支持了GC动态、免疫记忆形成和抗体反应的研究。对于B细胞无法有效响应的淋巴瘤患者，该系统尤其有价值，因为这些患者的B细胞在经历了免疫治疗后常表现出反应障碍。作者提出该方法可能对其他免疫功能受损群体的免疫反应研究也有裨益，并可提供治疗性干预的潜在见解。
研究的局限性
有限的细胞来源比较：该研究主要比较了扁桃体和PBMC来源的细胞，可能忽略了来自其他淋巴组织（如淋巴结）的细胞所带来的见解。
模型复杂性：虽然基于水凝胶的类器官提供了改进的平台，但其仍然缺乏体内淋巴组织的全部复杂性，如动态血流和完整的免疫细胞多样性。
患者反应的可变性：类器官模型在抗原反应中显示出患者特异性的差异，尽管这对个性化研究有价值，但可能在建立标准化结果时带来挑战。
该合成免疫类器官模型在体外重现人类免疫反应方面迈出了一大步，并在免疫治疗和疫苗研究中具有应用前景。然而，未来可以通过进一步整合其他组织和免疫细胞复杂性来增强其适用性和准确性。
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