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本文由西班牙巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心的科研人员11月12日在线发表于Nature Communications杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
MTHFD2 的核定位是正确有丝分裂进程所必需的
文章创新点
文章发现并详细阐明了亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2 (MTHFD2) 在确保有丝分裂正常进行中的核作用。
核定位和有丝分裂作用
虽然 MTHFD2 之前已被确定为与癌症相关的线粒体酶，但本文独特地证明了其核定位对有丝分裂至关重要。它表明核 MTHFD2 与关键的有丝分裂调节剂相互作用，包括甲基转移酶，如 KMT5A 和 DNMT3B，它们对于着丝粒稳定性和染色体分离至关重要。
表观遗传调控
该研究揭示了 MTHFD2 如何调节着丝粒的 DNA 和组蛋白甲基化，这是一种确保染色质正确压缩和着丝粒功能的机制。这种表观遗传作用在之前的研究中尚未得到充分描述。
MTHFD2 缺失的影响
通过实验敲除或抑制 MTHFD2，本文展示了由此产生的有丝分裂缺陷，包括染色体分离受损、基因组不稳定和微核形成。
癌症治疗意义
该研究将 MTHFD2 的核作用与癌细胞存活联系起来，表明针对其核酶功能可能是一种有前途的治疗策略。这扩大了其作为参与叶酸代谢的线粒体酶的已知效用。
文章解析
主要结果
MTHFD2 的核定位
在几种癌细胞类型的细胞核中都观察到了 MTHFD2，它与染色质相关，特别是在细胞周期的 G2/M 期。
在着丝粒稳定性中的作用
核 MTHFD2 与甲基转移酶（例如 KMT5A、DNMT3B）和参与着丝粒维持的蛋白质相互作用。它的缺失会降低着丝粒处的 DNA 和组蛋白甲基化，从而导致着丝粒转录增加、染色质解压缩和着丝粒功能障碍。
MTHFD2 缺失导致的有丝分裂缺陷
MTHFD2 敲除 (KO) 细胞表现出有丝分裂进展延迟、染色体分离错误和微核积累，从而导致基因组不稳定。
有丝分裂进展所必需的核功能
在工程细胞系中将 MTHFD2 限制在细胞核内可挽救有丝分裂缺陷。抑制其核酶功能可重现 KO 表型，凸显其核酶活性对于正确有丝分裂的必要性。
癌症相关性
癌细胞中 MTHFD2 的高表达与肿瘤进展有关。其核活性使其成为潜在的治疗靶点，因为它的丧失使细胞对染色质凝聚抑制剂（如依托泊苷）敏感。
使用的技术
分子生物学和成像：
共聚焦显微镜和细胞分级证实了 MTHFD2 的核定位。
蛋白质组学：
质谱法用于识别 MTHFD2 的核相互作用物。
基因组学：
RNA 测序和 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑探索了 MTHFD2 缺失的转录效应和表型。
表观遗传学：
染色质免疫沉淀 (ChIP-qPCR) 评估组蛋白修饰。纳米孔测序分析了 DNA 甲基化变化。
功能测定：
细胞周期同步和高通量成像量化了有丝分裂指数和染色体缺陷。
讨论
这项研究强调了 MTHFD2 在维持着丝粒甲基化、染色质完整性和有丝分裂保真度方面的核作用。通过与有丝分裂调节剂和甲基转移酶相互作用，核 MTHFD2 确保了适当的染色体分离和基因组稳定性。研究结果表明癌细胞依赖 MTHFD2 进行有丝分裂，使其核酶活性成为抗癌疗法的潜在靶点。该研究还拓宽了对核代谢过程的理解，挑战了传统的代谢分区观点。
研究的局限性
体内验证
大多数实验都是在细胞系中进行的。MTHFD2 在有丝分裂中的核作用需要在动物模型和原发性肿瘤样本中进一步验证。
MTHFD2 抑制剂的特异性
所用的抑制剂靶向核 MTHFD2，但可能会影响其他代谢途径，因此需要更具选择性的工具。
MTHFD2 的更广泛影响
虽然重点是有丝分裂，但 MTHFD2 可能在转录或 DNA 修复等核过程中发挥其他作用，这些作用尚未深入探索。
肿瘤异质性
该研究主要使用癌细胞系，限制了对不同肿瘤类型和阶段中 MTHFD2 功能潜在变异性的洞察。
本文通过维持着丝粒甲基化和稳定性，确立了 MTHFD2 在有丝分裂调控中的新核作用。它的缺失会导致有丝分裂错误、基因组不稳定和癌细胞脆弱性，凸显了其治疗潜力。虽然具有开创性，但仍需要进一步研究以在体内验证这些发现并探索其更广泛的生物学功能。
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