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本文由荷兰皇家艺术与科学学院 Hubrecht 研究所Hans Clevers团队的科研人员10月30日在线发表于PNAS杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
对人类小肠中单个核受体通路的全面转录组表征
背景
本研究聚焦于核受体（NRs），这些受体在代谢和人体小肠内的稳态调节中起到关键的转录调节作用。然而，单个核受体在肠上皮细胞功能中的具体作用（如营养吸收、代谢、外源性物质处理）尚不清晰。先前的研究主要依赖于动物模型或非肠道细胞系，可能带来系统性影响或缺乏核受体表达的真实性。
方法
研究人员采用人类小肠类器官作为模型，通过特定小分子激动剂分别激活六种核受体（PXR、LXR、FXR、PPARα、AHR和VDR）。利用整体RNA测序分析转录组特征，识别由NR调控的基因，深入研究这些基因在肠上皮细胞中对多种功能的调节作用。
结果
每个核受体表现出独特的转录特征，在关键肠上皮功能中扮演特定角色：
脂质吸收：PXR、LXR、FXR和PPARα均激活脂质相关基因。特别是，LXR激活后胆固醇和脂肪酸转运基因显著上调，同时细胞内脂质含量增加。
外源性物质代谢：AHR和VDR激活上调了与外源性物质处理相关的基因，包括CYP酶。
电解质平衡：VDR调控钙转运基因，FXR激活影响氯离子转运。
氨基酸和葡萄糖吸收：多种核受体上调了氨基酸转运体基因，并对葡萄糖代谢基因产生不同程度的影响。
讨论
研究揭示了核受体在肠道功能中复杂且特异的作用，并发现其在脂质吸收上的重叠调控作用，多种核受体（PXR、LXR、FXR和PPARα）激活脂质相关基因。此外，研究还确定了每种核受体的独特标记基因，例如PXR的ERG28、TMEM97和TM7SF2，LXR的RAB6B，VDR的CA12。这些发现加深了对小肠中核受体功能的理解，可能支持未来针对代谢和炎症性疾病的核受体路径靶向治疗策略。
研究的局限性
主要局限在于研究重点放在肠上皮细胞，未涵盖核受体对其他肠道细胞类型（如杯状细胞或潘氏细胞）的影响。进一步研究可扩展到不同细胞群体，以更全面理解核受体信号在肠道健康和疾病中的作用。
文章创新点
本研究的创新之处在于使用类器官来隔离每个核受体的影响，从而以还原论的方法来研究特定的核受体作用，避免了系统性干扰。与先前常用的动物模型或一般化的细胞系不同，这项研究提供了在人类特异性肠上皮细胞中核受体活动的详细转录组视角，有助于深入了解核受体驱动的肠道代谢和免疫功能，为精准治疗提供了新见解。
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