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本文由卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学医院的科研人员11月20日在线发表于Nature杂志。原文衔接请点击文章最后的阅读原文。
肝脏X受体解除肠道再生与肿瘤发生的联系
文章创新点
论文识别并详细表征了肝脏 X 受体 (LXR)作为肠道再生和肿瘤发生的关键调节因子。提出了几个突破性的见解：
1. LXR 激活的双重作用：
LXR激活通过诱导双调蛋白 (Areg)来支持肠道再生，促进上皮细胞增殖和损伤后修复。同时，它通过引发适应性免疫反应来抑制肿瘤发生，使其成为平衡组织修复和癌症预防的独特机制。
2. CYP27A1–LXR 轴：
这项研究确定了负责产生LXR配体的酶CYP27A1是一种关键的上游调节因子。CYP27A1在损伤后上调，专门在肠上皮细胞中驱动LXR激活。
3. 临床相关性：
人类结直肠癌标本中CYP27A1和LXR靶基因水平降低，突显出潜在的肿瘤逃逸机制和治疗靶点。
4. 适应性免疫调节：
LXR介导的肿瘤抑制被证明依赖于适应性免疫，特别是B细胞和 CD8+ T 细胞，在治疗期间观察到增强的三级淋巴结构和浆细胞特征。
5. 更广泛的影响：
LXR 激活的再生效应也在唾液腺模型中得到证实，表明在组织和损伤类型中存在保守机制。
LXR 在结合组织修复和肿瘤抑制方面的双重作用为针对慢性肠道疾病和癌症的治疗策略提供了一个新的框架。
文章解析
背景
肠上皮不断更新以维持其屏障功能并在受伤后再生。位于隐窝中的肠干细胞 (ISC) 通过响应环境和细胞线索在此过程中发挥关键作用。然而，过度再生会导致肿瘤转化和肿瘤发生，需要平衡修复和癌症预防的机制。本文研究了肝脏 X 受体 (LXR)作为这种平衡的关键调节器，并探讨了它如何同时促进再生和预防肿瘤发生。
技术方法
1. 动物模型：
对 LXR 通路进行药理学和遗传操作的小鼠模型，包括条件性敲除模型（例如 LXRΔIEC）损伤模型，例如辐射和葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱发的结肠炎。
2. 分子和细胞技术：
RNA 测序（批量和单细胞）用于识别差异表达基因和通路。空间转录组学用于定位组织内的基因表达。类器官培养系统用于体外研究肠隐窝细胞再生和分子通路。
3. 免疫调节和肿瘤模型：
肿瘤发生模型，包括 ApcMin/+ 小鼠和氧化偶氮甲烷 (AOM)-DSS 诱发的结肠直肠癌。使用抗体介导的 CD8+ T 细胞和 B 细胞阻断来消除免疫细胞。
4. 组织学和成像：
免疫组织化学、RNA 原位杂交和定量 PCR 用于分析蛋白质和基因表达。
BrdU 掺入用于测量隐窝细胞增殖。
结果
1. LXR 激活促进肠道再生：
通过合成激动剂（例如 GW3965）激活 LXR 可增强肠道上皮细胞增殖和肠隐窝再生以应对损伤。表皮生长因子受体 (EGFR) 配体 Amphiregulin (Areg) 受 LXR 上调并驱动促再生作用。上皮细胞中的条件性 LXR 敲除 (LXRΔIEC) 显著降低了再生能力。
LXR 的促再生作用由胆固醇代谢调节和 EGFR 配体的直接诱导介导，独立于其他途径（如 YAP1）。
2. 损伤反应中的 CYP27A1–LXR 轴：
CYP27A1 可产生 LXR 配体，在肠道损伤期间上调。在 CYP27A1 缺陷小鼠中，肠道再生受损，而 LXR 激动剂可挽救这种表型。患有活动性溃疡性结肠炎的人类患者在受损肠道区域显示 CYP27A1 表达增加。
3. LXR 激活可抑制肿瘤发生:
LXR 激活可减少 ApcMin/+ 小鼠和 AOM-DSS 结直肠癌模型中的肿瘤大小和数量。
CYP27A1 缺陷小鼠表现出肿瘤发生增加，而 LXR 激活可缓解这一现象。
LXR 通过适应性免疫诱导抗肿瘤反应，特别是通过增强三级淋巴结构 (TLS) 和增加 B 细胞和 CD8+ T 细胞活性。
结直肠癌 (CRC) 样本显示 CYP27A1、LXR 靶基因和适应性免疫特征的表达降低，表明肿瘤介导 LXR 通路的抑制。
4. 肠道以外的更广泛影响：
LXR 激活推动唾液腺类器官和体内辐射诱导唾液腺损伤模型的再生，突出了跨组织的保守作用。
讨论
该研究将 LXR 介绍为平衡肠道修复和肿瘤抑制的“变阻器”：
1. 再生作用：LXR 激活通过促进双调蛋白表达和调节胆固醇代谢来增强 ISC 驱动的再生。
2. 肿瘤抑制作用：LXR 激活通过协调适应性免疫反应和维持肿瘤监视来防止不受控制的细胞增殖。
3. 疾病耐受机制：通过将再生和肿瘤发生联系起来，LXR 通路为组织提供了一种从损伤中恢复而不损害致癌抗性的机制。
研究的局限性
1. 机制特异性：
LXR 通路与其他再生信号通路（例如 WNT、Notch）之间的精确相互作用尚未充分探索。
2. CYP27A1 的作用：
CYP27A1 缺乏的系统性影响（除了其在 LXR 激活中的作用外）可能会影响观察到的结果。
3. 免疫微环境：
虽然该研究确定 TLS 形成对抗肿瘤免疫至关重要，但特定的免疫细胞相互作用仍未得到充分探索。
4. 临床转化：
尽管人类 CRC 样本与小鼠研究结果相关，但 LXR 激动剂的治疗适用性和安全性仍需要进一步验证。
本研究为针对慢性肠道疾病、癌症预防和其他潜在组织损伤的 LXR 治疗提供了一个全面的框架。然而，需要对其更广泛的系统效应和临床可行性进行进一步研究。
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