点击上方蓝字，一键关注
前言
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma. HCC)是我国第 5 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因。经导管动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)自 20 世纪 70 年代应用于临床治疗肝癌以来，经过 40 余年发展已成为肝癌最常用的非手术治疗方法。
根据最新《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》,TACE 被推荐为中国肝癌分期方案(China liver cancer staging,CNLC) Ib一IIIb 期患者的治疗方法,其中 IIb、IIIa 期为首选。目前,在不可手术切除的中晚期肝癌真实世界治疗中，TACE 为基础的综合治疗已成为共识和常用治疗模式。肝癌TACE中常用的栓塞剂有碘化油、明胶海绵颗粒、PVA 颗粒、空白微球、载药微球等。
1
碘化油
碘化油在20世纪70年代末首次应用于临床，已成为TACE治疗中广泛应用的栓塞剂。一般而言，碘化油快速注入正常小动脉后，形成油珠或油柱，对血管有短暂的栓塞作用。对于有异常血流的组织，其存留时间可达数月甚至1年以上，但其在正常组织中却很少积聚或很快被排泄掉。
碘化油的作用：
碘化油有着多方面的作用：
（1）栓塞末梢血管并滞留，使肿瘤组织缺血、缺氧而坏死；
（2）不透X射线，可以应用于早期肿瘤的CT成像，协助诊断肿瘤在体内的位置和大小；
（3）承担药物载体的角色。在碘油中混入各类抑制肿瘤细胞生长的化疗药物、放射性核素等制成碘油混合乳剂，使药物在病灶局部长时间滞留，从而提高药物的疗效，并减少药物对其他正常组织细胞的毒副作用。
(图引自文献3)
碘化油cTACE中注意事项：
以碘化油为主要栓塞剂的TACE治疗为常规 TACE （conventional TACE，cTACE），cTACE中应注意：
（1）碘化油与水溶液的体积比通常为 2∶1，应充分混合使其形成乳剂，配置成“油包水” 乳剂，提高其稳定性；
（2） 碘化油的用量主要取决于肿瘤大小、数目和动脉血供的丰富程度，一般单次不超过 20 ml。碘化油乳剂注入后需注入合适粒径的颗粒型栓塞剂进一步栓塞至血流完全停滞；
（3）对局限于肝段/亚段的病灶超选择性栓塞时，推荐以肿瘤区碘化油沉积浓密、瘤周出现门静脉小分支显影为栓塞终点，进行选择性较低的肝叶水平栓塞时，栓塞终点是供血动脉呈“干树枝”状，即在栓塞肿瘤细小供血动脉的同时保留肝段/叶动脉通畅，以利于再次TACE 治疗；
（4）在栓塞结束至少 5 min 后再次造影验证，以确切评估栓塞疗效。
2
明胶海绵颗粒
明胶海绵是一种海绵状高分子固体材料，取材方便，无毒性，并且具有良好的组织相容性、血液相容性、生物可降解性、弱抗原性和生物安全性。它是一种中期栓塞材料， 在血管内引起机械性栓塞减缓或终端血流。在体内14-90天可降解吸收，在致密堆积的情况下也可产生永久性闭塞。
（图源网络）
市面预制的明胶海绵颗粒直径以150～2000μm为主，也可使用明胶海绵在洁净环境下通过手工剪裁获得。手工剪切的直径极不均匀，颗粒大小不一，虽使用方便、价格低廉，但不易控制栓塞血管的直径与范围。预制的明胶海绵颗粒利用现代科技方法生产获得，直径大小较为一致，易于精确控制被栓塞血管的直径与范围。有专家提出分段精细栓塞，明胶海绵颗粒在此时不但可以达到加强栓塞的效果，再通后能够保护正常肝组织供血，同时便于后续治疗。
3
PVA颗粒
聚乙烯醇 (PVA) 是一种水溶性、无色的合成聚合物。1970 年代中期，PVA首次作为栓塞材料使用，自此迅速得到应用，现今已成为最常用的栓塞剂之一。PVA在x线下不可见，通常与造影剂混合使用，以使其在X射线下可见。
PVA颗粒的制备首先需要将其转化为能够吸收水分并易于压缩的泡沫。早期制备的颗粒大小不一，粒径范围为100 - 1100 µm，如今提供的PVA颗粒是标准化尺寸范围内不规则或球形颗粒的制剂。非球面制剂中仍存在大小不一的可能性，因此存在比预期更小的颗粒可能导致不受控制的远端栓塞（伴组织梗塞），而比预期更大的颗粒可能导致近端栓塞（伴潜在的再通）。
PVA 具有极强的弹性和可压缩性，具有出色的记忆力，其颗粒一旦与溶液接触，就有可能膨胀大约 4 到 15 倍，因此可以阻塞略大于导管内径的血管。此外，当悬浮在盐水中时，颗粒有聚集在一起的趋势。因此，该试剂的有效尺寸通常大于单个干燥颗粒的有效尺寸，这可能导致比预期更近的闭塞，这一特性还可能增加输送过程中微导管阻塞的风险。
4
栓塞微球与可载药栓塞微球
聚乙烯醇 (PVA) 颗粒被作为栓塞剂使用以来，随着使用经验的积累，人们认识到其固有的局限性和缺点，包括制造工艺、颗粒聚集和输送期间微导管阻塞而导致的给定颗粒制剂的尺寸变化。针对这些缺陷，开发了球形栓塞剂。
(图引自文献4)
栓塞微球材料来源于天然高分子聚合物和合成高分子聚合物，天然高分子聚合物价格低廉,来源广泛,用作栓塞微球的主要有壳聚糖、海藻酸盐、明胶等。合成高分子聚合物主要有聚丙烯酸、聚乙烯醇等。根据是否载药，可分为栓塞微球与可载药栓塞微球，以可载药栓塞微球作为主要栓塞剂治疗方式称为药物洗脱微球TACE，又称载药微球 TACE（drug eluting beads‑TACE，DEB‑TACE）。
根据公开资料，目前国内市场主要在售的栓塞微球，按其结构特点可分为常规结构微球与双层核-壳结构微球。科睿驰研究人员模拟生物界的细胞结构，通过“GCL梯度交联”与“IPN分子网状互穿”技术构建了独特的精准“仿生核壳”栓塞微球(Accurate Nuclear-shell Spheres ,ANS)。研究人员根据栓塞介入治疗多种临床应用需求，同步布局了此类结构多款栓塞微球产品，2023年3月，第一款“仿生核壳”结构的栓塞微球-智渊®（WizSphere®）&睿渊®（DiaSphere®）诞生了。
独特栓塞微球优势：
对比常规结构栓塞微球，独特的"仿生核壳”结构赋予这款栓塞微球显著的优势：
（1）力学性能优异。独特的分子结构设计与合成工艺，使微球获得强度与弹性最优的力学性能组合；
（2）载药快。5分钟可加载95%以上的药物（50mg药物/mL微球）；
（3）长效缓释。术后90天，栓塞部位组织检测到的药物浓度仍然高于IC50值。
据公开信息，智渊®&睿渊®在同类产品中首次开展上市前RCT临床研究，该试验由北京大学第一医院邹英华教授牵头，在十余家三甲中心开展，该研究采用大样本对照性设计，通过与进口同类产品进行比较，评估产品的安全性、有效性，与疗法可行性，研究结果充分证明了产品应用于肝细胞癌化疗栓塞的安全有效性，为临床应用奠定了坚实的基础。智渊®&睿渊®上市以来，已在临床中广泛运用，其优越性能得到众多术者的高度评价，睿渊®也获得2023版TACE指南推荐，是被指南推荐的仅有的两款国产栓塞微球之一。
与此同时，科睿驰基于精细TACE对于尺寸精准均一，粒径更小栓塞微球的临床需求，于2024年5月推出了ANS家族另一款产品—跃渊®精准均一粒径栓塞微球。跃渊栓塞微球具有与智渊&睿渊相同优异的力学性能，推注顺畅，不易堵管，同时，具备更加突出的优势：
（1）粒径精准均一，最小70μm，同一规格分布范围窄，载药后粒径变化小，有效避免栓塞过程中“大球阻塞小球”的情况，使栓塞深入肿瘤供血动脉末梢，减少残余灌注，实现分层精细栓塞，降低异位栓塞风险。
（2） 1分钟快速载药，实现即载即用。试验表明，≤300μm粒径微球，1分钟载药率可达95%以上，实现即载即用，大大缩短手术时间，提高手术效率，减少射线暴露时长。此外，跃渊的载药量进一步提高，1mL微球最大可加载75mg药物（DOX），相当于等体积同类产品加载量的2倍。
（3）准广谱载药，可广泛加载阿霉素/多柔比星、表阿霉素/表柔比星、吡柔比星、伊达比星、伊利替康、拓扑替康、博来霉素、长春瑞滨、吉西他滨、雷替曲塞、奥沙利铂等多种药物，全面满足多癌种治疗需求，长效缓释，提高治疗效果。
（4）多种规格及装量选择。5种粒径，装量规格覆盖0.5ml/1ml/2ml/3ml,方便临床根据病灶及患者经济情况灵活选择不同装量，0.5ml/1ml装量满足DRG/DIP控费需求。
载药微球注意事项：
可载药栓塞微球使用的过程中应注意：
（1）根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同粒径的微球，一般推荐使用小粒径微球（<300 μm），血供特别丰富者可加 300~500 μm 粒径微球；
（2）载药微球的推注速度为 1 ml/min，推注过程中需保持微球在均匀悬浮状态，还需注意避免微导管头端楔顿以防微球反流；
（3）推荐栓塞终点为肿瘤供血动脉血流近乎停滞；
（4）栓塞过程中需注意微球再分布，推荐栓塞结束至少 5 min 后再次造影验证，以确切评估栓塞疗效。若仍存在肿瘤染色，则继续栓塞，直至达到栓塞终点；
（5）尽可能充分栓塞肿瘤远端滋养动脉，同时保留肿瘤近端供血分支，避免对周围正常肝组织造成过度栓塞。
5
其他栓塞剂
除以上常用的栓塞剂外，近年来上市的温度敏感型液体栓塞剂，也可用于肝癌TACE治疗中。其主要成分为N-异丙基丙烯酰胺和N-正丙基丙烯酰胺的共聚物（经N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联），同时原位嵌合显影剂碘海醇，使其自身可显影。溶剂为生理盐水，在室温时处于流动的液体状态，在接近人体温度时可迅速转变为粘稠状半固体凝胶，从而栓塞血管。
据公开信息，该栓塞剂由液态相变后形成的3D网状结构凝胶可包裹药物水溶液，因此，其加载的药物量主要取决于:①化疗药在溶剂内的溶解度；②栓塞剂能包裹的液体体积。因此，有专家认为，其药物加载状态不稳定。
6
展望
按照临床上对栓塞微球的某一方面的特别需求，开发相应的具有某类功能性的高分子栓塞微球成为栓塞微球热点研究方向。这些功能性栓塞微球包括可显影型、可降解型、放射型、可加载大分子的靶向型，或者同时具有以上多种功能等。
据公开消息，国内已有科睿驰医疗等企业布局了均一粒径微球、显影栓塞微球、可降解微球及物理靶向ADC微球等产品。此外，亦有研究者报道一些新型栓塞剂，如UCST自定位微笼、Embrace水凝胶栓塞系统，前者在温和的热刺激下自发地进行膨胀-融合-裂变循环，在肿瘤内部显著膨胀并进一步融合以彻底阻塞内部的毛细血管，实现自定位栓塞，后者由两种低粘度液体前体组成，在栓塞过程中同时注射到血管中后自发聚合，形成柔软的水基 PEG水凝胶，实现栓塞。
这些新型栓塞剂可实现一定程度的可控降解、可视化、靶向性与放射性，伴随着它们的应用，TACE疗法必将向着精准化、精细化与免疫栓塞方向深入发展。
小结
随着介入放射学专业的发展， 不同栓塞剂选择的范围越来越大。每种栓塞剂都有各自的优点和缺点，因此，需要临床医师根据每种栓塞剂的特点，及实际需求综合选择，加以利用，以期达到最佳治疗效果。
引用文献：
［1］刘嵘,程永德,王小林,等. 中国肝细胞癌 TACE 治疗的历史、现状和展望—[J].介人放射学杂志,2022,31(8): 743-746.
［2］ 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2023 年版) [J].中华医学杂志,2023,103(34): 2674-2694.
［3］张洪瑞,陈虎,朱靖,等. 新型碘油制剂及肝癌介入治疗研究进展 [J].中国材料进展,2022,41 (9): 742-748.
［4］Srinivasan，N., Andrea，C.，Rony，A., Bead Technology: What’s New, What’s Next? , Endovascular Today，2022,21 (4): 39-47.
［5］何逸玮,邵国良.可视化栓塞微球的制备及研究进展[J].介人放射学杂志,2021,30(9): 861-865.
［6］F. Pesapane， N. Nezami，F. Patella1，J. F. Geschwind, New concepts in embolotherapy of HCC, Medical Oncology，2017,34(4):58.
声明：介入资讯所发表内容之知识产权为介入资讯及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源，欢迎转发、分享。
介入资讯
分享前沿资讯，探索介入发展
联系方式：
intervention_news@163.com
