2024 HCC介入治疗近五年综述

肝脏由门静脉和肝动脉供应。与正常肝组织 75% 的血液供应来自门静脉相反，HCC 病变主要由肝动脉供应，其余由门静脉滋养.这种血管差异允许经动脉介入和栓塞供应肝肿瘤的肝动脉的可能性，从而导致肿瘤缺氧和坏死。

经动脉栓塞术 （TAE） 是一种介入治疗技术，它采用血管内栓塞剂，如明胶海绵颗粒、聚乙烯醇 （PVA） 颗粒和聚丙烯酰胺微球，选择性地阻断向肿瘤供血的动脉血管 [图 1A]。这种阻塞通过剥夺肿瘤的血液供应来诱导局部缺血，从而抑制其生长并防止进一步扩散。TAE 特别适用于治疗不可切除的 HCC。

近年来，全身性治疗的应用为 HCC 的治疗开辟了新的视野。然而，大多数被诊断患有 HCC 的患者已经处于晚期。全身性治疗通常通过一系列药物进行，包括酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）、ICI 和抗血管生成单克隆抗体。这些药物类别中的每一种都以其独特的不良反应群而著称。TKI 常与掌跖红肿综合征有关，这是一种以手足皮肤反应为特征的皮肤病，以及腹泻等胃肠道表现和血流动力学改变，尤其是高血压。抗血管生成单克隆抗体因其可能诱发高血压、蛋白尿和出血发作倾向增加而得到认可。相反，与 ICIs 相关的不良反应主要通过免疫机制介导，导致血清转氨酶水平升高、肝脏炎症和自身免疫性疾病的出现等情况。因此，这些药物需要警惕地监测和管理其独特的副作用，以确保患者安全和治疗效果.

来自各个西方国家的指南，例如美国国家综合癌症网络 （NCCN）、AASLD 和 ASCO 的指南，表明全身治疗适用于不适合局部治疗方式的不可切除 HCC 患者。这包括晚期 HCC 患者（BCLC C 期）、一些中期 HCC 患者（BCLC B 期）以及局部治疗后疾病进展的患者。

在目前的临床实践中，TKI 在一线治疗中发挥着重要作用，尤其是索拉非尼和仑伐替尼。这些药物靶向肿瘤细胞内的酪氨酸激酶，抑制肿瘤生长和血管生成，已广泛应用于各种实体瘤的治疗。

ICIs作为另一类重要的一线治疗药物，通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制来增强对肿瘤的免疫反应。Atezolizumab 和 durvalumab 作为程序性死亡配体1（PD-L1） 的抑制剂，已被证明对各种类型的肿瘤有效。此外，tremelimumab作为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的抑制剂，在治疗特异性肿瘤方面也显示出其独特的优势。

抗血管生成单克隆抗体，如贝伐珠单抗，靶向血管内皮生长因子 （VEGF） 以阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。这类药物在各种肿瘤的一线治疗中也发挥着重要作用。NCCN 建议优先将 atezolizumab 加用贝伐珠单抗、tremelimumab 加 durvalumab、索拉非尼、lenvatinib、durvalumab、pembrolizumab 和 nivolumab 作为一线治疗药物.

AASLD 2023 年认为全身治疗适用于 BCLC C 期和 B 期患者。强烈推荐的一线治疗药物是 atezolizumab 加贝伐珠单抗或 durvalumab 加 tremelimumab。在存在特定禁忌证的情况下，指南建议将索拉非尼或仑伐替尼等 TKI 作为替代治疗选择。此外，ICIs，包括针对程序性死亡蛋白 1 （PD-1） 或 PD-L1 的单克隆抗体，为患者提供了另一种治疗选择。根据 ASCO 的最新指南[19]，推荐的一线治疗药物组合包括 atezolizumab 加贝伐珠单抗和 durvalumab 加 tremelimumab。这些治疗方式主要适用于肝功能 Child-Pugh A 级患者。在存在这些 ICI 禁忌证的情况下，TKI（例如索拉非尼或乐伐替尼）可被视为替代的一线治疗选择。

美国胃肠病学协会 （AGA） 和 ESMO 都推荐将阿替利珠单抗加贝伐珠单抗、索拉非尼和乐伐替尼作为一线治疗药物。他们还建议将 cabozantinib、pembrolizumab、ramucirumab、regorafenib 和其他药物（如贝伐珠单抗、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加 ipilimumab）作为二线治疗.东亚证券指出首选的一线治疗药物是 atezolizumab 加贝伐珠单抗。如果存在禁忌证，则选择索拉非尼或乐伐替尼。二线治疗药物包括多种其他 TKI 和血管内皮生长因子受体 2 （VEGFR2） 抑制剂，例如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。中国专家的共识表明全身治疗适用于中晚期患者，例如中国肝癌分期 （CNLC） IIb、IIIa 和 IIIb 期的患者。一线治疗选择包括 atezolizumab 加贝伐珠单抗、suntilimab-bevacizumab 类似物、lenvatinib、sorafenib、donafenib 和 FOLFOX 化疗。二线治疗包括瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。

最近的一项荟萃分析评估了全身治疗的有效性和安全性.研究发现，靶向治疗联合 ICIs 在总生存期 （OS） 、无进展生存期 （PFS） 和客观缓解率 （ORR） 方面表现出卓越的治疗结果。值得注意的是，在靶向治疗加 ICI 的背景下，发现 atezolizumab 和贝伐珠单抗的组合在多种临床结果方面优于其他治疗。然而，靶向治疗和 ICIs 的组合增加了治疗相关的毒性。由于 HCC 的异质性，使用单一靶点药物治疗 HCC 的疗效有限，因此需要使用联合疗法来增强治疗效果.

索拉非尼通常用作评估新药疗效的对照组。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗已被证明可将 HCC 患者的中位总生存期 （mOS） 延长至 19.2 个月，比索拉非尼观察到的时间长 5.8 个月。此外，这种联合疗法的 PFS 也比单独使用索拉非尼更长.HIMALAYA 研究是一项全球性、多中心、开放标签的 III 期临床试验，旨在评估 tremelimumab 联合 durvalumab 对既往未接受过全身治疗的未经治疗、不可切除的 HCC 患者的疗效。结果显示，根据实体瘤反应评估标准 （RECIST） 1.1 标准，ORR 为 20.1%，中位 PFS （mPFS） 在 5.4 个月时达到，mOS 达到 16.4 个月。因此，与使用索拉非尼的单一疗法相比，联合治疗方式显示出显着增强的治疗效果.

然而，靶向治疗和 ICIs 有其局限性和副作用，尤其是与治疗耐药和无法控制的疾病进展相关的副作用。同时，介入治疗也有其局限性。迫切需要战略性地整合这三种治疗方式，以增强协同效应。它值得深入研究，以通过整合实现更深远的治疗效果。

TACE 是 HCC 最常用的局部治疗方法之一，主要用于 CNLC IIb 期、 IIIa 期和部分 IIIb 期的 HCC 患者，肝功能分类为 Child-Pugh A/B 和东部肿瘤合作组体能状态 （ECOG PS） 评分从 0 到 2 不等。一些 HCC 中晚期患者可以从 TACE 治疗中获得满意的结果。然而，对于肝外转移患者以及 III 型和 IV 型 PVTT 患者，TACE 的疗效并不令人满意。研究表明，TACE 可引起残留癌组织中的局部缺氧，增强 VEGF 的表达，从而增加 EGFR 的表达，促进肿瘤血管生成和 PD-L1 的高表达，导致肿瘤复发和转移。索拉非尼和瑞戈非尼等 TKI 作用于与肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖/迁移和免疫调节相关的靶点，从而发挥全面的抗血管生成作用，抑制肿瘤细胞增殖和转移，抵抗免疫抑制。TACE 与分子靶向治疗和/或免疫治疗相结合可以实现双赢。理论上，TACE 与分子靶向治疗和/或免疫治疗相结合可以有效控制肿瘤进展并延长患者的生存期。目前，主要指南推荐使用 TACE 联合靶向和/或免疫整合治疗治疗中晚期 HCC，以进一步提高 TACE 的疗效。

在 HCC 的发展过程中，会形成免疫抑制性肿瘤微环境，使肿瘤细胞能够逃避正常的免疫反应。此外，肿瘤细胞表达的 PD-L1 与肿瘤微环境中 T 淋巴细胞表达的 PD-1 直接结合，可以限制 T 细胞的活化和增殖，减弱其对肿瘤细胞的细胞毒作用。TACE 和 HAIC 通过肝动脉直接将化疗药物释放到病灶中，实现高局部药物浓度，更有效地杀死肿瘤细胞。此外，TACE 中使用的栓塞剂会阻塞滋养肿瘤的血管，诱导肿瘤组织缺血性坏死。这导致大量肿瘤抗原的释放，从而增强抗原呈递细胞的识别，刺激免疫反应，并将更多的细胞毒性 CD8 T 细胞募集到肿瘤微环境中。这一系列免疫事件可以改变肿瘤微环境，将对免疫疗法不太容易接受的“冷”肿瘤转化为免疫细胞活性增加的“热”肿瘤，从而有可能改善治疗结果。TACE 还可以减少外周血中 Treg 细胞的数量，有利于增强免疫反应。免疫疗法（抗 PD-1/抗 PD-L1）主要通过阻断肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 的结合，解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，恢复 T 细胞活性，加强免疫系统对肿瘤细胞的识别和细胞毒作用。因此，TACE/HAIC 与免疫疗法的联合治疗可能具有协同效应，增强免疫反应并提高抗肿瘤作用。肝癌小鼠模型实验表明，TACE 与免疫疗法联合可促进肝癌细胞凋亡。联合治疗可下调 TGFβR2 蛋白的表达，上调 SMAD7 和 PTPN14 蛋白的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖、分化和存活。

在过去的五年里，许多研究深入探讨了 TACE 与全身治疗联合的探索。在此过程中，大量中国学者在该领域进行了各种创新尝试。通过 TACE 栓塞肝动脉后，经常出现缺氧。这种氧气可用性降低的状态导致缺氧诱导因子-1 α （HIF-1α） 的上调。随之而来的 HIF-1α 水平增加刺激 VEGF 和血小板衍生生长因子 （PDGF） 的合成，这是血管生成的关键调节因子。由此产生的血管生成活性可促进肿瘤再生，并且通常与 TACE 后肿瘤的复发有关.索拉非尼可以阻断 VEGF 受体。因此，与单独使用 TACE 相比，索拉非尼与 TACE 联合使用可能会产生新的发现。在一项研究中，由于仅达到 73.6% 的 OS 事件，因此 TACE 治疗失败时间 （TTUP） 被用作 OS 的替代指标。研究发现，TACE 联合治疗组的 TTUP 显著高于仅 TACE 组 [26.7 个月 vs. 20.6 个月，HR 0.57 （95%CI：0.36-0.92），P = 0.02];PFS 和 ORR 也显著高于仅 TACE 组 [表 1]。除了与 TACE 相比显示出显着效果外，当比较常规经动脉化疗栓塞术 （cTACE） 和索拉非尼与单独索拉非尼的组合时[表 1]，联合治疗组没有改善晚期 HCC 的 OS [12.8 个月 vs. 10.8 个月，HR 0.91，（90% CI 0.69-1.21），P = 0.290]。然而，与联合治疗组相比，索拉非尼组的 PFS 显著缩短 [5.2 个月 vs. 3.6 个月，HR 0.73 （90% CI 0.59-0.91），P = 0.01]。还发现 cTACE 和索拉非尼联合使用其他次要生存结局更好。亚组分析表明，一些严重血管浸润患者可能从联合治疗中获益。

HAIC 是动脉介入治疗的另一种常见形式。TACE 和 HAIC 均适用于直径为 5 cm 或更大的大型 HCC 的治疗，尤其是肿瘤≥ 10 cm 的晚期不可切除 HCC 患者。TACE 的一个显着局限性是它可能无法完全阻断肿瘤的血液供应，这在短期内可能无法阻止肿瘤生长。相比之下，HAIC 可以提供化疗药物的缓释，作为 TACE 的替代疗法=.对于肝储备功能不足的患者，HAIC 可以作为降期治疗的手段。HAIC 与氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂等化疗药物的联合治疗已显示出很高的安全性和有效性。一项回顾性研究分析了单个肿瘤结节直径大于 10 cm、无血管浸润或远处转移的 HCC 患者，以比较使用 FOLFOX 方案的 TACE 与 HAIC 的疗效。研究表明，HAIC 治疗组的 ORR 和 PFS 显著优于 TACE 治疗组，ORR 为 44.3% vs. 10.4% （P = 0.001），PFS 为 8.9 个月 vs. 4.2 个月 （HR 0.67,95%CI：0.46-0.96，P = 0.030）。 然而，就 OS 而言，HAIC 治疗组的 OS 为 21.3 个月，并不优于 TACE 治疗组的 26.6 个月 OS（HR 0.93,95%CI：0.59-1.46，P = 0.749）[表 2]。 另一项比较研究招募了 18 岁或以上被诊断患有不可切除的 HCC 的患者，这些 HCC 被归类为 BCLC A-B 期 （CNLC Ib-IIb 期）。与接受 TACE 的患者相比，接受 HAIC 和 FOLFOX 方案的患者表现出更好的 mOS [23.1 个月对比 16.1 个月，HR 0.58 （95%CI：0.45-0.75），P < 0.001]。此外，HAIC-FOLFOX 治疗组的 PFS 也显著更高 [9.6 个月对比 5.4 个月，HR 0.57 （95%CI：0.45-0.72），P < 0.001] [表 2]。

在 HCC 的治疗管理中，TACE 尚未显示出优于 TAE 的明确优势。一项随机对照试验[53]将未经治疗的 HCC 患者分为两组，一组接受带有 PVA 颗粒的 TAE，另一组接受序贯 TACE （sTACE），其中 sTACE 涉及在 PVA 栓塞前 4 至 6 小时动脉给予顺铂 50 mg。就 ORR 而言，sTACE 优于 TAE （47.3% vs. 67.4%，P = 0.068，mRECIST） [表 3]，但 TACE 优于 TAE 的生存获益仍未得到证实。

手术根治性治疗仍然是肝癌患者实现长期生存的最有效手段。对于那些不适合手术切除的患者，转化疗法可以提供接受手术切除的机会。目前，HCC 的转化疗法有多种方法，包括单一全身治疗、介入治疗或两者结合。尽管临床试验项目众多，但由于患者之间存在显著差异，因此选择最佳的转化疗法具有挑战性。当然，一些临床试验表明，联合治疗可能具有更高的转化成功率。例如LAUNCH 研究 （NCT03905967） 显示，仑伐替尼联合 TACE 治疗组 15.3% 的患者实现了手术切除，包括 2 例 pCR.另一项针对 HCC 和 PVTT 患者的 RCT 显示，HAIC 联合索拉非尼治疗组的手术转换成功率显著高于索拉非尼单药治疗组 （12.8% vs. 0.8%，P < 0.001）.此外，放疗联合 ICIs 也用于转换疗法。香港大学玛丽医院进行的一项前瞻性研究探讨了 TACE 联合立体定向放疗 （SBRT） 和 PD-L1 单克隆抗体 （avelumab） 依次治疗不可切除的 HCC 的结局，结果显示 12% 的患者在三联治疗后接受了根治性治疗.随着更深入的临床试验，联合治疗将在不可切除 HCC 患者的转化治疗中发挥越来越重要的作用。

在过去的五年中，通过整合动脉介入治疗（TACE、TAE、TARE、HAIC 等）和全身治疗（包括靶向药物和免疫治疗），HCC 的治疗取得了重大进展。研究表明，这种联合治疗策略可显著提高肿瘤反应率，延长生存期，并将无法手术的 HCC 转变为可手术的疾病。此外，与联合治疗方案相关的不良事件在安全性方面是可控的，并且不会显着增加不良事件的发生率和严重程度。介入治疗，尤其是 TACE 和 TARE，它们阻塞肿瘤血液供应并将化疗药物或放射性同位素直接输送到肿瘤细胞，是中晚期 HCC 的关键非手术治疗方式。

靶向治疗药物和 ICIs 的应用为 HCC 的治疗带来了新的治疗策略和希望。TKI、ICI 和抗血管生成单克隆抗体等药物在全身治疗中起着关键作用。介入治疗与全身疗法的结合，例如 TACE 与 TKI（例如 索拉非尼、乐伐替尼）和 ICIs（例如 阿替利珠单抗、度伐利尤单抗），已在众多临床试验或队列研究中显示出疗效改善和生存期延长。TACE 和 TAE 在 mOS 和 PFS 方面的比较研究表明，TACE 在某些情况下可能具有一定的优势，而 TAE 在某些研究中也显示出相当的疗效。TARE 可能在特定患者群体中提供更好的生存结果。目前，几项备受期待的试验包括 III 期 HIMALAYA （NCT03298451）、LEAP-012 （NCT04246177） 和 EMERALD-1 （NCT03778957），以及 II 期 PLATIC （NCT04814043）。随着越来越多的临床试验报告其最终结果，我们对 HCC 各种治疗策略的理解和探索将越来越清晰。

尽管现有研究探索了各种治疗方式对 HCC 的疗效，但在根据患者的肿瘤特征和免疫状态开发个性化治疗策略方面仍然存在重大知识差距。考虑到 HCC 的异质性，未来的研究应更多地关注个体化治疗策略，整合基因组和免疫学数据，为患者提供更精确和个体化的治疗方案。目前的大多数研究都是基于小型回顾性研究，缺乏大规模的前瞻性随机对照临床试验，这限制了结论的普遍性和可靠性。虽然联合治疗方案的安全性通常为可控且耐受性良好的某些组合，例如乐伐替尼与 TACE 联合使用，已显示出更高的 3 级和 4 级不良事件发生率。靶向治疗药物和 ICI 可能在特定患者群体中遇到治疗耐药和疾病进展。因此，迫切需要更多的大规模、前瞻性、多中心、随机对照临床试验。除了长期随访和监测外，这些试验还应评估不同治疗组合的有效性和安全性，并探索其潜在的生物学机制。未来，随着大数据和人工智能在 HCC 诊断和治疗中的进步，基于联合治疗方式的个性化治疗有望取得重大进展。